PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu (CC-AI-Gonadotropinler)

1. PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu(CC-AI-Gonadotropinler) Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi Bilimsel Direktörü Bornova-İZMİR

2. PCOS • Üreme çağındaki kadınlarda görülen en önemli endokrin bozukluktur • Kompleks, heterojen bir endokrin hastalıktır • Prevelans %3-7 (Üreme çağındaki kadınlar) • Prevelans ≈%20 (İnfertil kadınlar) Asuncion et al.,2000; Knochenhauer et al., 1998; Dunaif et al.,1997

3. PKOS % 4-7 reprodüktif yaş % 16-25 normal popülasyon Tanı kriterleri: I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004

4. PKOS’un tedavisinde amaçlar 1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak 2.Endometriumu karşılanmamış östrojenden korumak 3.Normal vücut ağırlığını sağlamak 4.Kardiovasküler hastalık riskini azaltmak 5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak 6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek

5. Ovulasyon İndüksiyonu Prensipleri • Amaç yeteri sayıda foliküler maturasyon sağlamak • En ucuz tedavi ajanlarından, pahalılara geçmek, lüzumsuz yüksek doz ajan kullanmamak • Monitorizasyonu iyi yapmak • Hiperstimülasyonu engellemek • Çoğul gebeliği önlemek • Tedavi sonunda sağlıklı bebeğin aileye teslimini sağlamak

6. Ovulasyon İndüksiyonu Koşulları • Amenore ve anovulasyon nedenleri araştırılmalıdır • Temel infertilite incelemeleri tamamlanmış olmalı • Spermiogram: Sayı, morfoloji, hareketlilik, vitalite, HOS, MAR test • PKT • Tubal inceleme, uterin kavitenin durumu: HSG Pelviskopi, Histeroskopi, HSS • Şüpheli durumlarda endometrial biopsi (tbc?, endometrial hiperplazi-atipi) • Servikal-vaginal smear • Memelerin kontrolu • BMI düzeltilmesi (normal  18-25)

7. PCOS’da Ovulasyon Sağlama Stratejileri • BMI yüksek ise kilo kaybı • Klomifen sitrat kullanımı • Gonadotropinler • İnsulin sensitize edici ajan • İnsülin sensitize edici ajan+CC • İnsülin sensitize edici ajan+Gonadotropin • Aromataz inhibitörleri • Ovaryan cerrahi • IVF Kim LH, Taylor AE, Barbieri RL. Fertil Steril 73: 1097-8, 2000

8. Tedavi Seçenekleri İnsülin rezistansını düzeltmek: • Zayıflama: Başlangıç kilosunun %5’i kadar kilo kaybı dolaşımdaki androjenlerin düşmesine ve spontan menslerin başlaması için yeterlidir (Franks, Kiddy, Kent). • Egzersizin tek başına yeterli olmadığı ancak diyet ile birlikte etkili olduğu bildirilmektedir (Kent).

9. Ovulasyon indüksiyonu First-line tedavi: KlomifenSitrat (CC) Aromatazinh

10. Klomifen Sitrat • Tri-phenylene derivesi • Yapısı DES’e benzer • Zuclomiphene ve Enclomiphene iki aktif izomeri (%40+%60) • Zuclomiphene anti-östrojeniktir • Yarılanma ömrü uzun. 5 gün sonra kanda %50’si halen tespit tespit edilebiliyor. • Metabolitleri feçeste 6 haftaya kadar bulunabiliyor.

11. KULLANIMI 50 mg 100 mg 150 mg 200 mg LH SURGE 5-12 GÜN SONRA EN SIK Mens 1--2--3--4--5--6--7--8--9--10--11--12--13--14--15-16--17--18--19--20-- Koit önerilir GOfark yok?? USG P4 7 GÜN 7 GÜN

12. CC Başarısı %75-80 ovulasyon elde edilir ama ovulatuvar siklus başına gebelik başarısı %22 olur. • %20 hastada ovulasyon gerçekleşmez. • Üç siklusta yeterli doza rağmen ovulasyon oluşmazsa CC direnci; ovulasyon olup gebelik gerçekleşmez ise CC başarısızlığı olarak adlandırılır. • PKOS da toplam gebelik oranı 6 siklusta %60’a ulaşır. (Messinis IE,1998) • Ovulatuvar 3-(6) siklusa rağmen gebelik oluşmaz ise diğer tedavilere geçilmelidir.

13. Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon başarısızlığı Klomifen rezistansına neden olan faktörler; Obezite Hiperandrojenemi Hiperinsülinemi Imani, 1999

14. CC direnci veya başarısızlığında ilave tedaviler:CC + Deksametazon • CC dirençli olgularda DHEAS yüksekse (>200 µgr/dl) Dx eklemek ovulasyon ve gebelik oranlarını anlamlı olarak artırmıştır. • Günlük 0.5 mg devamlı veya daha kısa süreli siklusun 3-12. günü 2 mg şeklinde ilave edilir. (Daly DC, 1984, Parsanezhad ME, 2002) • Ancak çok az çalışma olduğu için günümüzde rutin olarak CC’a Dx eklemek önerilmemektedir. (ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, Fertil Steril 2008)

15. CC direnci veya başarısızlığında ilave tedaviler: CC öncesi OKS kullanmak • Elli bir hastayı içeren bir çalışmada CC öncesi iki ay OKS kullanılıp bırakılınca ovulasyon ve gebelik oranlarında anlamlı derecede artış sağlandığı bildirilmiştir. (Branigan EF, 2003) CC yerine Tamoxifen • Bu amaçla ruhsatlandırılmamıştır. • CC kadar etkilidir. • CC ile ilişkili sıcak basması gibi yan etkilere dayanamayanda önerilebilir.

16. Klomifen Sitrat Gebelik oranı • CC • OR: 5.8 (95% CI 1.6 - 21.5; NNT 5.9) • CC + Dexamethasone • OR: 11.3 ( 95% CI 5.3 - 24.0; NNT: 2.7) • CC + Oral kontraseptif • OR 27.2 (95% CI 3.1 - 235.0; NNT2.0) Ovulasyon oranı %60-85 Gebelik oranı %30-40 Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD002249. Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS

17. Aromataz inhibitörleri

18. Ziegler D:Hum Reprod 2003 CC kadar basit ancak endometrium ve servikal mukusta antiöstrojenik etkileri yoktur FSH’ya artmış cevap söz konusudur Erken luteinizasyona yatkınlık azalmıştır. Mitwally MF , Casper RF,Diamond MP Rep Biol and Enodcr. 2005 OI sırasında oluşan suprafizyolojik östradiol düzeylerini azaltarak implantasyonun olumlu etkilenmesi Optimum over indüksiyonunun sağlanması için gereken gonadotropin düzeylerinin azaltılması Düşük cevaplı olgularda cevabın arttırılması, erken LH sivrisinin önlenmesi, OHSS riskinin önlenmesi vs.... COH’da Aromataz İnhibitörlerinin Avantajı

19. Aromataz İnhibitörleri • Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve %25 gebelik (+). • Endometrial kalınlık 10mm’nin üzerinde. • Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazla. Mitwaly MGM, 2001

20. Aromataz İnhibitörleri • CC dirençli PCOS, %50-60 oranında letrozole cevap verebilmektedir. • Tek folikül elde edilmesi,endometrium kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması avantajlarıdır.

21. Letrozol- rFSH • PKOS‘da Letrozol ve rFSH birlikte kullanılmıştır • Kullanılan rFSH dozunun azaltılmasını sağlamıştır • Düşük doz ile aynı oranda gebelik elde edilmiştir Mitwally ve Casper ,J Soc Gynecol Investig 2004 • Daha çok preovulatuar follikül elde edilmiştir Healey ve ark., Fertil Steril 2003

22. GONADOTROPİNLERLE OVULASYON İNDÜKSİYONU

23. GONADOTROPİN TEDAVİSİ • Konvansiyonel (Gemzel, 1966) • Kronik Düşük Doz • Low dose step-up Kamrawa, 1982 • Step-down Mizunuma,1991 • Sequential(Ardışık) Hugues, 1996

24. KONVANSİYONEL PROTOKOL 300 IU /g 225 IU /g 150 IU /g % Gebelik/siklus 17-23 Çoğul gebelik 23-28 Abortus 17-28 OHSS hafif-orta 9 23-28

25. LOW-DOSE STEP UP PROTOKOL 187.5 IU/d 150 IU/d 113 IU/d 75 – 50 – 37.5 IU /d 1 14 21 28 35 Siklus 75 IU (n:269) 1117 Ovulatuar siklus 810 (% 73 ) Monoovulatuar siklus 585 (% 72 ) Gebelik 129 (% 48 ) Çoğul gebelik 7 (% 5 )

26. Kronik düşük-doz step up • En önemli avantajı Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69) • Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45) • Çoğul gebelik oranı ~ %6 • OHSS % 0.14 Homburg and Howles,1999 Balasch, 2001

27. STEP DOWN • DOMİNANT FOLİKÜL FAZLA FSH OLMADAN DA GELİŞİR. DİĞERLERİ ATREZİYE UĞRAR. • COHORTTAKİ TOPLAM FOLİKÜL SAYISINI AZALTIR. • DOĞAL MENSTRUEL SİKLUSA BENZER

28. Low dose step down hCG 150 IU/day 112.5 IU/day 75 IU/day >10 mm follicle (+) +3 days D1-4 Van Santbrink & Fauser, 1997

29. KONVANSİYONEL- LDSU KONVANSİYONELLDSU Ovulasyon 89 79 Monofollikül 27 70 Geb / siklus 17-23 21 Çoğul geb. 23-28 12 Abortus 17-28 21 OHSS 9 2.8 Monofollikül 27 70 Çoğul gebelik 23-28 12 OHSS 9 2.8 Sagle et al, 1991, Multicenter Study, Hum Reprod, 1993, Homburg et al, 1995.

30. Siklus İptalini Gerektiren Durumlar Kesin olarak belirlenmiş kriterler yok; • E2 > 1000 pg/ml • 2’den çok > 16mm folikül • Dominant follikül (> 16 mm’lik ) yoksa • Prematür luteinizasyon • (LH>10IU/mL; progesteron>1.5ng)

31. 1. seçenek: FSH vs CC Toplam 3 siklusa kadar 1)CC: 50-150mg /gün 5gün 2)Rec FSH: başlangıç dozu 50IU/gün Doz artışları 25 IU hCG: folikül çapı ≥ 17mm Siklus iptali: ≥3 15mm folikül hCG günü ve ertesi gün coitus

32. PCOS’da bazal LH’yı baskılar. Abortus (?) Erken luteinizayonu engeller. Foliküler senkronizasyonu sağlar. Tedavi süresi uzar. Gonadotropin dozu artar. Maliyet artar. OHSS, çoğul gebelik riski artar. COH +IUI’da GnRH Analogları Avantajları Dezavantajları Ovulasyon indüksiyonunda GnRH Analogları önerilmez!

33. COH’da GnRH Agonist Hiperstimülasyon Gebelik Oranları Nugent et al Cochrane 2000

34. COH+IUI’da GnRH Antagonistleri Erken luteinizasyon saptanan hastaların hiç birinde gebelik elde edilmemiş Allegra A et al Hum Reprod, 2007

35. GnRH Antagonist +rec FSH ile KOH+IUI FSH+ flexible antagonist FSH Prematür lüteinizasyon azalır, ancak canlı doğum oranları anlamlı olarak artmaz

36. Sonuçlar PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı hastanın kilosunun azaltılması ve hayat stilinde değişiklik yapmaktır. • Medikal tedavinin ilk basamağı CC. • CC rezistan olgularda Aromataz inhibitörleri kullanılabilinir. • Metformin insülin rezistansı olanlarda adjuvan olarak etkilidir.

37. Sonuçlar İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır. Low dose step -up gonadotropin rejimleri konvansiyonel step -up ve step down rejimlerine tercih edilmelidir. • GnRHant erken luteinizasyonu engelleyip gebelilk oranlarını olumlu yönde etkileyebilir. 4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap alınamadı ise tedavinin devamında YÜT’lerine geçilmelidir. • LOD son yıllarda başarılı sonuçlar veren bir diğer alternatif yöntemdir.