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Morbus Parkinson. Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten Nadine Gruteser. Gliederung. Allgemeines und Geschichte Symptome und Krankheitverlauf Zelluläre Ursachen Biosynthese und Abbau von Dopamin Das dopaminerge System Genetische Ursachen Diagnose und Therapie.

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Presentation Transcript
morbus parkinson

Morbus Parkinson

Molekulare und Biochemische Ursachen Neuraler Krankheiten

Nadine Gruteser

gliederung
Gliederung
  • Allgemeines und Geschichte
  • Symptome und Krankheitverlauf
  • Zelluläre Ursachen
    • Biosynthese und Abbau von Dopamin
    • Das dopaminerge System
  • Genetische Ursachen
  • Diagnose und Therapie
allgemeines
Allgemeines
  • Häufige, langsam fortschreitende degenerative Erkrankung des ZNS
  • Betrifft überwiegend ältere Menschen zwischen 55 und 65
    • Ca. 1% der über 60-Jährigen, 2% der über 70-Jährigen und 3% der über 80-Jährigen sind betroffen
  • Störung von willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufen
  • Bisher unheilbar
geschichte
Geschichte
  • Nach Erstbeschreiber James Parkinson benannt
  • „An Essay of the Shaking Palsy“ (1817)
  • Schüttellähmung
verschiedene arten von parkinson
Verschiedene Arten von Parkinson
  • Idiopathisch :
    • 75-80% der Fälle
    • Ursache weitgehend unbekannt
  • Familiär
    • Genetische Defekte
  • Symptomatisch (sekundär):
    • Parkinsonbeschwerden durch Umwelteinflüsse oder andere Erkrankungen
      • Nervengifte (z.B. MPTP), „Boxerparkinson“, Hirntumore, Neuroleptika
symptome und krankheitsverlauf
Symptome und Krankheitsverlauf

Vier Kardinalsymptome: Akinese, Rigor, Tremor, posturale Instabilität

Frühstadium

  • Beschwerden eher unspezifisch bzw. rheumatisch
  • Stimmungsschwankung, innere Unruhe, plötzliche Schweißausbrüche, Schlafstörungen
  • Allmähliches Nachlassen der Feinmotorik
  • Änderung des Gangverhaltens
  • Zittern der Hände in Ruhe
  • Verringerte Mimik
krankheitsverlauf
Krankheitsverlauf

Fortgeschrittenes Stadium

  • Zunehmende Bewegungsverlangsamung (Akinese) und Rigor
  • Blasenschwäche, Verstopfung
  • Seh-, Geruchs- und Schluckstörungen
  • Depressionen
  • Angststörungen (ca. 40%)

Spätstadium

  • Häufig kommt es zur akinetischen Krise (völlige Bewegungslosigkeit)
    • häufige Todesursache
zellul re ver nderungen
Zelluläre Veränderungen
  • Degeneration von dopaminergen Nervenzellen in der Substantia Nigra und deren Fortsätze zum Striatum
  • Lewy Körper in den Zellen der Substantia Nigra (Zytoplasmaeinschlüsse: α-Synuclein, Ubiquitin)
biogene amine
Biogene Amine
  • Derivate von Aminosäuren:
  • Tyrosin: Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin
  • Tryptophan: Serotonin
neuromelanin
Neuromelanin

Neuromelanin: L-Tyrosin zu L-DOPA zu Melanin

abbau der catecholamine
Abbau der Catecholamine

Zwei wesentliche Enzyme:

  • Monoamino-Oxidase (MAO) in der Mitochondrienmembarn; Desaminierung
  • Catechol-O-Methyltransferase (COMT); Methylierung

Außerdem:

  • Aldehyd-Dehydrogenase (ALDH)
das dopaminerge system
Fünf Dopamin-Rezeptoren

D1 & D5: Depolarisation = Erregung

D2 – D4: Hyperpolarisation = Hemmung

An G-Protein gekoppelt

Insgesamt hemmende Wirkung

Neurotransmitter Dopamin

Beeinflusst die Muskelkontraktion

Steht im Zusammenhang mit Psychosen

Dopaminerge Systeme greifen in den

Hormonhaushalt ein

Das dopaminerge System
acetylcholin vs dopamin
Acetylcholin vs Dopamin
  • Dopamin hemmt Muskelkontraktion
  • Acetylcholin stimuliert Muskelkontraktion
    • Regulierendes Gleichgewicht

Ist die hemmende Wirkung von Dopamin geringer als die stimulierende von Acetylcholin, kommt es zu den typischen Parkinson-Symptomen

Symptome beginnen teilweise erst bei einer Reduktion auf 25% der normalen Aktivität

genetische ursachen
Genetische Ursachen
  • 13 Genorte lokalisiert
  • Funktion unbekannt oder vermutet
park1 synuclein
PARK1 (α-Synuclein)
  • Ursprünglich ungefaltetes präsynaptisches Protein
  • Genaue physiologische Funktion unbekannt
  • Bestandteil von Lewy-Körpern (Fibrillen)
  • 3 Missense Mutationen (Ala53Thr, Ala30Pro, Glu46Lys) und eine Triplikation in Familien mit autosomal dominanter Parkinsonerkrankung identifiziert
    • Mögliche Fehlfaltung bzw Überexpression
  • Fibrillenbildung ist Konzentrationsabhängig
    • Faktoren, die Expression von α-Synuclein beeinflussen könnten ebenfalls eine Rolle spielen
park2 parkin
PARK2 (Parkin)
  • Verantwortlich für autosomal-rezessiv vererbtes, früh beginnendes Parkinson-Syndrom (<45J.)
  • Deletionen, Duplikationen, Punktmutationen
  • E3-Ubiquitin-Protein-Ligase-Aktivität
    • Meisten Mutationen führen zu Verlust der Ligase-Aktivität
  • Wahrscheinlich neuroprotektives Protein
  • Parkin fördert Abbau von α-Synuclein
    • Parkin könnte indirekt die Fibrillenbildung von α-Synuclein unterdrücken
park5 uch l1
PARK5 (UCH-L1)
  • Punktmutation (Ile93Met) in einer Familie mit dominant vererbter Parkinsonkrankheit
  • Ubiquitin-C-Hydrolase-L1 stark exprimiert im Gehirn
  • Genaue Funktion unbekannt
    • Vermutung: Wiederherstellung von Ubiquitin durch Hydrolysierung
    • Ile93Met Mutation reduziert Hydrolysierung in vitro um ca. 50%
  • Polymorphismus entdeckt, aber Wirkung unklar
diagnose
Diagnose
  • Im Frühstadium generell schwierig
    • L-DOPA Test
    • Apomorphin-Test
  • Im fortgeschrittenen Stadium
    • Akinese mit mindestens einem der Symptome Rigor, Tremor oder posturale Instabilität
  • Bildgebende Verfahren
    • Computertomographie
    • Magnetresonanztomographie
  • Nuklearmedizinische Untersuchungen
    • Positronen-Emissions-Computertomographie (PET)
    • Single-Photonen-Emissions-Computertomographie (SPECT)
  • Eine endgültige Diagnose ist nicht möglich
therapie
Therapie

Es können lediglich die Symptome behandelt werden (Ausgleich des Dopaminmangels)

  • Gabe von L-DOPA in Zusammenhang mit
    • COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon)
    • MAO-B-Hemmern (Selegilin, Rasagilin)
    • Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa, Benserazid
  • Gabe eines Dopaminagonisten (besonders bei jüngeren Patienten)
weitere therapiem glichkeiten
Weitere Therapiemöglichkeiten
  • Tiefe Hirnstimulation (Unterdrückung überaktiver Fehlimpulse)
  • Einsatz neuraler Vorläuferzellen aus fetalem Gewebe
  • Ausreichende Bewegung
  • Krankengymnastik
  • Logopädische Unterstützung
  • Ergotherapie
zusammenfassung
Zusammenfassung
  • Parkinson ist eine der häufigsten neurodegenerativen Krankheiten
  • Genaue Ursachen sind weitestgehend unbekannt, allerdings ist belegt, dass Dopamin eine wichtige Rolle spielt
  • Es gibt drei Arten von Parkinson
  • Lange wurde eine genetische Prädisposition ausgeschlossen
    • Neuere Forschungen konzentrieren sich auf die Entschlüsselung der Gene, die mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden
  • Keine Heilung möglich, aber Behandlung der Symptome relativ erfolgreich
referenzen
Referenzen
  • http://de.wikipedia.org
  • http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf
  • http://de.brainexplorer.org/parkinsons/Parkinsons_Aetiology.shtml
  • http://www.onmeda.de/krankheiten/parkinson
  • http://www.univie.ac.at/Med-Chemie/MCW/Block10/Teil1.pdf
  • www.cellscience.com
  • Lansbury et al. „Genetics of Parkinson´s disease and biochemical studies of implicated gene products“
  • De Silva et al. „The gentics of Parkinson´s disease“
  • Thomas et al. „Parkinson´s Disease“
  • Polymeropoulos et al. „Mutation in the α-Synuclein Gene identified in Families with Parkinson´s Disease“
  • Rolf Knippers „Molekulare Genetik“, 9.Auflage, Thieme 2006