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第十一章 吩噻嗪类 抗精神病药物 分析 Analysis of Phenothiazine ( A ntipsychotics ) Drugs

第十一章 吩噻嗪类 抗精神病药物 分析 Analysis of Phenothiazine ( A ntipsychotics ) Drugs. 第一节.结构和化学性质： 表11-1 R: dimethylamino, diethylamino group nitrogen heterocyclic ring R’: -H, -Cl, -COCH 3 , -CF 3 , -SCH 2 CH 3. 奋乃静. 1. 弱碱性

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第十一章 吩噻嗪类 抗精神病药物 分析 Analysis of Phenothiazine ( A ntipsychotics ) Drugs

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Presentation Transcript

  1. 第十一章吩噻嗪类抗精神病药物分析 Analysis of Phenothiazine (Antipsychotics) Drugs

  2. 第一节.结构和化学性质：表11-1 R: dimethylamino, diethylamino group nitrogen heterocyclic ring R’: -H, -Cl, -COCH3, -CF3, -SCH2CH3

  3. 奋乃静

  4. 1.弱碱性 2.氧化:二价S易氧化,生成四价和六价S,导致UV吸收峰数变为4个,且红移. 3.与金属离子络合呈色: 二价S特有 4. UV,IR特征 有三个UV吸收峰,204-209,250-265,300-325,

  5. 第二节 鉴别试验 • 一 化学鉴别 • 1.与生物碱沉淀剂反应：盐酸氯丙嗪与三硝基苯酚反应，mp：175-179 • JP15盐酸氯丙嗪：取本品约0.1g，加水20ml溶解后，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液10ml，静置5小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少量丙酮重结晶，干燥，熔点为175~179°C。

  6. 2.氧化显色反应 • 盐酸异丙嗪 ChP（2010） • [鉴别] （1）取本品约 5mg，加硫酸5ml 溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。 • （2）取本品约 0.1g，加水 3ml 溶解后，加硝酸 1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。

  7. 盐酸氯丙嗪 • 【鉴别】（1)取本品约l0mg，加水lml溶解后，加硝酸5滴即显红色，渐变淡黄色。 • 盐酸氯丙嗪片 • 【鉴别】取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量（约相当于盐酸氯丙嗪50mg)，加水5ml,振摇使盐酸氯丙嗪溶解，滤过；滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别项试验，显相同的反应。

  8. 3.与Pd2+络合呈色:癸氟奋乃静:ChP2010, 取50mg,CH3OH 2ml,0.1%PdCl23ml→沉淀,显红色

  9. 4 卤素反应: • （1）焰色反应 • 奋乃静（JP15）：本品火焰显绿色。 • （2）显色反应：氟奋乃静15-20mg,加Na2CO3, K2CO3各0.1g,600ºC,15-20min,H2O2ml吸收F-,HCl（1→2）0.5ml酸化,滤液加酸性茜素锆0.5ml→ [ZrF6]2-,显黄色(茜素).

  10. 盐酸氟奋乃静注射液 • 取本品适量（约相当于盐酸氟奋乃静20mg)，加碳酸钠及碳酸钾各约l00mg，混合均匀，先用小火小心加热，并蒸干，然后在600°C灰化，加水2ml使溶解，加盐酸（1 → 2)酸化，滤过，滤液加茜素锆试液0. 5ml，溶液由红变黄。

  11. 5.氯化物鉴别：与硝酸银反应生成沉淀;与MnO2反应5.氯化物鉴别：与硝酸银反应生成沉淀;与MnO2反应 • 盐酸氯丙嗪 ChP（2010） • [鉴别] （3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录 Ⅲ）。 • 盐酸氯丙嗪片：取本品，除去包衣，研细，称取细粉适量（约相当于盐酸氯丙嗪50mg），加水5ml，振摇使溶解，滤过；滤液照盐酸氯丙嗪项下的鉴别试验，显相同的反应。

  12. 二 光谱 • 1.IR • 原料药：直接IR • 制剂：提取后IR • 盐酸异丙嗪（糖衣）片：取本品，除去包衣，研细，称取适量（约相当于盐酸异丙嗪100mg），加三氯甲烷10ml，研磨溶解，滤过，滤液水浴蒸干，残渣经减压干燥，依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照图谱一致。

  13. 2.UV：ChP2010鉴别盐酸氯丙嗪，其最大吸收波长在254nm和306nm，254nm处的A为0.46（浓度：5μg/ml）2.UV：ChP2010鉴别盐酸氯丙嗪，其最大吸收波长在254nm和306nm，254nm处的A为0.46（浓度：5μg/ml）

  14. 原料药：直接测定;制剂：排除辅料干扰 • 奋乃静：取本品，加甲醇溶解并稀释制成每lml中含10µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录 IV A)测定，在258nm与313nm的波长处有最大吸收，在313nm与258nm处的吸光度比值应为0.12-0.13 • 奋乃静片：(2)避光操作。取含量测定项下的供试品溶液（取本品20片，除去包衣后，精密称定， 研细，精密称取适量（约相当于奋乃静l0mg),置100ml量瓶中，加溶剂（取乙醇500ml,加盐酸10ml , 加水至1000ml，摇匀）约70ml,充分振摇使奋乃静溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml,置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀），照紫外-可见分光光度法(附录IVA)测定,在255nm的波长处有最大吸收。

  15. 三 色谱法 • 1.TLC:盐酸异丙嗪片,(2)取本品5片（规格50mg）或10片（规格25mg）或20片（规格12.5mg）.除去包衣，置研钵中研细，加甲醇-二乙胺(95：5)适量使盐酸异丙嗪溶解，并转移至25ml量瓶中，再用上述溶剂稀释至刻度，摇勾，滤过，取续滤液作为供试品溶液； • 另取盐酸异丙嗉对照品，加上述溶剂溶解并稀释制成每lml中含10mg的溶液，作为对照品溶液。 • 照薄层色谱法（附录VB)试验，吸取上述两种溶液各10µl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，展开，晾干，置紫外光灯（254nm)下检视。供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点相同。

  16. 2.HPLC：ChP2010鉴别氟奋乃静 • 盐酸异丙嗪片：(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

  17. 四、其他方法 • 熔点测定 • EP7奋乃静：照毛细管法测定，本品的熔点为96~100°C。

  18. 第三节 有关物质检查 • 杂质来源： • a.二价硫被氧化生成砜类化合物 • b.残留的原料及中间产物 • c.合成中副反应产物 • 方法：TLC,HPLC

  19. 一 盐酸氯丙嗪有关物质检查ChP2010 • HPLC高低浓度对比法：供试液0.4mg/ml,对照液2μg/ml，供试液中单个杂质峰面积不得大于对照液主峰面积；各杂质峰的峰面积之和不得大于对照液主峰面积的2倍

  20. 盐酸氯丙嗪（糖衣）片的有关物质检查 • （ChP2010）：避光操作。取本品细粉适量（约相当于盐酸氯丙嗪20mg），置50mg量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含2µg的溶液，作为对照液。 • 照盐酸氯丙嗪有关物质项下的方法测定，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。

  21. 盐酸氯丙嗪注射液有关物质检查（ChP2010）：避光操作。精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含2µg的溶液，作为对照液。盐酸氯丙嗪注射液有关物质检查（ChP2010）：避光操作。精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含0.4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含2µg的溶液，作为对照液。 • 照盐酸氯丙嗪有关物质项下的方法测定，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，大于对照液主峰面积（0.5%）且小于对照液主峰面积10倍（5%）的杂质峰不得多于一个。其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。

  22. 二 奋乃静有关物质检查 • HPLC高低浓度对比法：

  23. 第四节 含量测定 • 一 酸碱滴定 • 1.非水溶液滴定法 • HClO4在冰醋酸溶液中，具强氧化性，可氧化吩噻嗪类药物产生红色的氧化物，干扰指示剂终点的观察。排除方法： • （1）改用中性溶剂 • （2）加抗坏血酸 • （3）电位法指示终点 • 例：盐酸氯丙嗪含量测定，用电位法指示终点(未加醋酸汞)

  24. 2.酸碱滴定 • 二紫外分光光度法 • 1.直接分光光度法 • 盐酸氯丙嗪片剂和注射液含量测定：测定波长为254nm（ 为915）；ChP2005测定注射液波长改为306nm（ 为115）。

  25. 2.萃取后分光光度法 • 3.萃取后双波长分光光度法原理 • 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，2）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，1）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。

  26. 吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。

  27. 4.二阶导数分光光度法 • 盐酸氯丙嗪注射液 • 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定 ，盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰266nm～谷254nm距离，标准曲线法定量

  28. 5 钯离子比色法 反应在 pH2±0.1 的缓冲液中进行

  29. 三 HPLC • 1.RP-HPLC • 氟奋乃静注射液含量测定：外标法A计算。

  30. 2. 离子对HPLC: • 用于呈离解状态药物分析 • 将待测组分的反离子加入流动相中, 与药物生成离子对化合物. 碱性药物一般加烷基磺酸钠, 酸性药物一般加季胺盐阳离子. • 盐酸异丙嗪注射液(USP) • 离子对试剂:C5H11SO3Na→[BH+C7H15SO3-] • 本品适量(50mg), 用流动相溶解到50ml, 精取10ml, 用流动相定溶到100ml, 取30μl进样分析, • 对照液(0.1mg/ml) 同法测定. • 外标法以A计算,

  31. 四 LC/MS

  32. 小结 • 结构与性质 • 鉴别:显色反应 • 杂质检查:制剂的有关物质检查 • 含量测定:UV

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