YAŞLILARDA GÜVENLİ İLAÇ KULLANIMI

1. YAŞLILARDA GÜVENLİ İLAÇ KULLANIMI Prof.Dr.Gönül Şahin gsahin@hacettepe.edu.tr Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Toksikoloji Anabilim Dalı Telefon&Faks: (312) 305 21 78 – 309 29 58

2. Yaşlanma, bir türün istisnasız bütün bireylerinde oluşan, türe özgü belirli bir periyot içinde kaçınılmaz şekilde gerçekleşen ve ölümle noktalanan normal fizyolojik bir süreçtir. Normal yaşlanma zamanın geçişine bağlı olarak, hastalık söz konusu olmaksızın ortaya çıkan, tüm anatomik yapı ve fizyolojik işlev değişiklikleridir. Bubiyolojik yaşlılık doğumla başlar tüm yaşam boyu sürer. Sosyal yaşlılık, kültürel duruma ve sosyal özelliklere göre toplumdan topluma değişen “yaşlılık” dır.

3. Bugün 65 yaş ve üzeri yaşlı popülasyon geriatrik grup olarak kabul edilmektedir. Ancak özellikle son yıllarda bu yaş sınırı daha yukarıya çekilmeye çalışılmaktadır. Başta gelişmiş toplumlarda olmak üzere tüm dünyada yaşlı insan sayısı giderek artmaktadır. Genel sosyo-ekonomik kalkınmanın, daha iyi beslenmenin, enfeksiyonlar başta olmak üzere çeşitli hastalıkların önlenmesinde ve tedavisinde çok çeşitli ve etkin ilaçların bulunuşu ile daha iyi yaşam standartlarının sağlanması, eğitimdeki gelişmeler, sağlık hizmetindeki ve biyomedikal teknolojideki önemli ilerlemelerin sonucu önümüzdeki yıllarda yaşlı nüfusundaki artış daha da belirgin olacaktır.

4. 1900’lerde 65 yaşına ulaşmış bir bireyin 11.9 yıl daha yaşaması beklenirken, 1960 yılında 65 yaşından sonra beklenen yaşam süresi 14.4 yıl, 1992’de ise 17.5 yıl olmuştur. Dünya genelinde 1950-2000 yılları arasında ortalama yaşam süresi 20 yıl kadar artarak 66 yıla ulaşmıştır. Gelecekteki 50 yıl süresinde ortalama yaşam süresinin 10 yıl daha artarak 76 yıla ulaşacağı hesaplanmaktadır. 2050 yılında dünya nüfusunun 9 milyara ulaşacağı hesaplanmaktadır. Nüfusun % 59’unun Asya, % 20’sinin Afrika, % 7’sinin ise Avrupa kıtasında yerleşim göstermesi beklenmektedir.

5. Ülkemizde halen 4 milyon dolayında olan yaşlı nüfus sayısının 2010 yılında 5, 2020 yılında 7-8 ve 2050 yılında 12 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir. Bugün için en uzun ömürlü insanlar Japonya’da yaşamaktadır. Bu ülkede doğan her bebeğin ortalama 80 yıl yaşacağı beklenmektedir.

6. Yaşlanmaya neden olan mekanizmalarla ilişkili teoriler: Yaşlanma olayının ana mekanizmaları, moleküler düzeyden organ sistemlerinin fonksiyonel düzeylerine kadar uzanan süreçte meydana gelen spesifik değişiklikleri kapsar. • Oksidatif Stres ve Serbest Radikaller ile ilişkili • Mitokondriyal Hasar teorisi, • Epifiz-Melatoninteorisi, • Telomer Kısalması teorisi başlıcalarıdır.

7. Mitokondriyal Hasara Bağlı Yaşlanma Teorisi: Mitokondri iç zarı oksidatif fosforilasyon merkezi olduğundan ATP moleküllerinin çoğu burada yapılır. Oksidatif fosforilasyondan ötürü mitokondri elektrofilik karakterdeki reaktif oksijen türevlerinin (ROS) büyük ölçüde üretildiği yerdir. Organizmanın ana bileşenleri olan yağlar, proteinler, nükleik asitler ve karbohidratlar ile antioksidan savunma sisteminde yer alan glutatyon dahil tüm tiyoller (-SH) ve diğer antioksidanlar bu reaktif radikallerin ana hedefleridir. Bu elektrofilik saldırılar sonucunda mitokondri DNA’sında meydana gelen oksidatif hasarın çekirdek DNA’sındaki hasardan daha fazla olduğunu göstermektedir. Ancak mtDNA’sının onarım düzeyi düşüktür. Etkileşmeler sonucunda mitokondrilerde hasar oluşur, sayısında gittikçe belirgin azalmalar görülür ve enerji bağımlı tüm olaylar olumsuz etkilenir. Artan oksidatif stres nedeniyle hücrenin homoestazı bozulur, organizmanın fonksiyonlarında azalma ve bozulma oluşur, dolayısıyla yaşlanma ve dejeneratif değişiklikler meydana gelir.

8. Endokrin ve Nöroendokrin Teoriler: Epifiz (pineal bez) yaşla değişime uğrayan nöroendokrin bir organdır. Epifizin salgı fonksiyonu iki ana grup altında değerlendirilir: İndolaminler ve peptidler. İndolaminler içinde en önemlisi, öncül maddesi triptofan olan N-asetil-5-metoksitriptamin yani melatonin’dir. Melatonin yapımı karanlıkta olmakta ve aydınlıkta durmaktadır, “karanlığın kimyasal anlatımı”.Kan ve BOS dahil tüm biyolojik sıvılara ve dokulara dağılır. Albumine bağlanır, süte ve plasentadan geçer. Melatonin mitokondrideki elektron transport zincirindeki olayları düzenlemekte ve bu sırada oluşan ROS’leri detoksifiye edebilmektedir. Bu güçlü endojen antioksidan kolay oksitlenmez ve otooksidasyona uğramaz. İmmün sistemi güçlendirici etkisi vardır. Melatoninin yaşlanma karşıtı bir hormon olmasında antikanser, immün yanıtı uyarıcı ve antioksidan etkilerinin büyük önemi vardır. Yaşlanma ile meydana gelen epifizdeki gerileme ve olumsuz değişiklikler melatonin düzeylerine yansır ve yaşlılığa bağlı bazı psikosomatik bozukluklar, tümoral hastalıklar, immün sistemde yetersizlikler ve enfeksiyonlar meydana gelir.

9. Telomer Kısalması Teorisi: Kromozomların her bölünüşünde bir kolu (telomer kısmı) kısalır. Bu durum yaşlanmayı ve ölümü hazırlayan önemli faktörlerdendir. Dolayısı ile fazla ve hızlı bölünme ömür uzatıcı bir eylem değil, belki de azaltıcı olarak düşünülebilir. Kısalan kısmın yenilenmesini sağlayan, telomerazenzimidir. Telomeraz enziminin etkin olarak işlev gördüğü hücrelerde kromozom kısalması görülmez. Enzim aktivitesi azalan hücrelerde telomerler kısalır ve hücre yaşlanması ortaya çıkar.

10. İlaç etkisi uygulanan miktara yani doza bağımlı olmalıdır. İlaçların etkileri tedavi dozlarında görülür. Doz arttıkça yarar yerine zarar verir. Bazen tedavi edici dozlarda da istenmeyen toksik etkiler görülebilir. İlacın sağlayacağı yarar ile toksik etkilere neden olabileceği zararın kıyaslaması ile ilacın tedavi edici özelliği ortaya çıkar.

11. İlaçlar dahil tüm ksenobiyotiklerin biyolojik sistemde oluşturduğu olumsuzluklara TOKSİK ETKİ = TOKSİSİTE denir. Bir kimyasal maddenin veya fiziksel etkenin zarar verme kapasitesidir. Uygunsuz doz ve süre kullanıldığında biyolojik sistemde olumsuz, istenmeyen etkiler veya hasar oluşturabilme kapasitesine sahip maddelere Toksik Madde denir. “Toksik etki oluşturmayan hiçbir madde yoktur. İlaçla zehiri ayıran yegane fark DOZ’dur” Paracelsus

12. Toksisite oluşumunda; • DOZ • TEMAS SÜRESİ • TEMAS YOLU • TEMAS SIKLIĞI, son derece önemlidir.

13. Güvenli ilaç kullanımının temel prensiplerini o ilacın maksimum etkinliği, emniyeti, hasta için uygunluğu ve maliyet-yarar ilişkisi belirler.

14. Yarar, toksik etkileri makul gösterecek kadar fazla ve önemli ise ilaç kullanılmalıdır. İlacın güvenilir olup olmadığının göstergesi terapötik indeks, yanitedavi indeksi yani güvenlik aralığıdır. Güvenlik aralığı insanların %1’inde toksik etki yapan dozun (TD1) insanların % 99’unda tedavi edici doza (ED99) oranıdır. İstenen durum hiçbir hastada toksik etki oluşmaksızın ya da çok az hastada toksik etki oluşmasına rağmen bütün hastalıkların tedavi olmasıdır.

15. Güvenlik aralığı dar olan ilaç örnekleri • digoksin, dijitoksin gibi kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçlar • Trisiklik antidepresanlar ve lityum • Fenitoin, fenobarbital, pirimidon, karbamazepin, sodyum valproat gibi antiepilektikler • Amikasin, gentamisin, kanamisin gibi aminoglikosid antibiyotikleri

16. Güvenlik aralığı dar olan ilaçlar için idame ettirildiği taktirde hastaların çoğunda tedavi edici özelliği sağlayabilen optimum bir terapötik plazma düzeyi söz konusudur. Ancak bu düzey yaş, sosyo-ekonomik durum, gebelik, böbrek ve karaciğer hastalığı gibi çeşitli patolojiler (diyabet başta olmak üzere), alınan diğer ilaçlar, hastaların uyuncu gibi bir çok faktörlerden etkilenir.

17. Yaşlı grupta ilaca bağlı en yaygın gözlenen sorunlar: • Tedavi etkinliğinin düşük olması • İlaç kullanımına bağlı ters etkiler • Bazı ilaçların kullanımının kesilmesinden hemen sonra karşılaşılan ters etkiler

18. Neden yaşlı hastalarda ilaçla ilgili yan ve toksik etkileri sık görülür? • Uyunçsuzluk, • Polifarmasi, • Çoklu ve çoğunlukla kronik hastalıklar nedeni ile birden fazla hekim kontrolü altında olma durumu veya hekime karşı yersiz güvensizlik duygusuyla sık hekim değiştirilmesine bağlı alınan farklı tedavi yaklaşımları sonucu uygunsuz reçeteleme, • Reçetelenen ilacın tipi, • İlacın nutrisyonel durumda oluşturduğu olumsuz etkiler, • Yaş ilerledikçe görülen farmakokinetik/farmakodinamik değişiklikler, • İlaç-ilaç, ilaç-besin ve ilaç-hastalık etkileşmeleri sayılabilir.

19. Geriatrik Grupta UYUNÇ Problemleri Neden Görülür? • Çoklu ilaç kullanımı, • Bu grubun düzenli ilaç kullanımında yetersiz kalması, • İlaç etkileşmeleri, • İlaç alımına bağlı semptomların niteliği, • Semptomların düzelmesi veya düzelmemesi ile hastanın kendi kararıyla tedaviye son vermesi, • Tekrar hastalanırım kaygısı ile ilaç biriktirmeye gereksinim duyulması, • Hafıza kaybı, görme ve işitme duyusunun bozulması, bu grupta sıklıkla rastlanan motor aktivitede azalmalar, • İlaç kap veya şişe kapaklarını açmada zorlanmalar, • İlacın yüksek maliyeti ve sınırlı gelir.

20. Polifarmasi Klinikte, genel ve temel tedavi amaçlı, çoklu ilaç kullanımıdır. genelde gerekli ama bazen de gereksiz olarak reçeteli ve/veya reçetesiz birden fazla ilacın kullanımıdır. Çoklu ve/veya kronik hastalıklar polifarmasiye neden olan ana etkenlerdir.

21. Polifarmasi tedavi etkinliğini arttırmak, yan ve/veya toksik etkiyi azaltmak veya tamamen ortadan kaldırmak amacıyla sıklıkla uygulanır. Ancak beklenen yararlar yanında polifarmasi uygulamaları bazen çok çeşitli mekanizmalarla etkileşmelerden kaynaklanan önemli sorunları, olumsuzlukları da beraberinde getirdiği uzun yıllardan beri bilinmektedir.

22. ADME İlaç farmakokinetiği = absorpsiyon (A) + dağılım (D) + metabolizma (M) + itrah (E)

23. Absorpsiyon Gastrik asit üretimi ¯ Gastrik pH ­ Gastrointestinal kan akımı ¯ Gastrointestinal mukoza hücre kütlesi¯ Gastrointesinal motilite ¯ Dağılım Total vücut suyu ¯ Vücut yağ/vücut ağırlığı oranı ­ Serum albümini ¯ Kalp debisi¯ Kalp, beyin, ve kaslara kan akımı ¯ Metabolizma Hepatik kan akımı ¯ Hepatik kütle ¯ Enzimatik aktivite ¯ Itrah Renal plazma akışı ¯ GF oranı¯ Tübüler fonksiyon ¯ Yaşlılıkta Meydana Gelen Fizyolojik Değişiklikler- ADME’nin Etkilenmesi

24. Yaşa bağlı dağılım hacminin değişimi Antipirin Diazepam

25. Yaşın normal plazma albümin konsantrasyonuna etkisi

26. Yaşlı ve genç kişilerde plazmapropranolol konsantrasyonları

27. Azalmış Renal Fonksiyon Durumunda Doz Düzenleme-Digoksin Örneği-

28. Hedef organda ilaca yanıt şiddetini veya ilaç duyarlılığını 1.İlacın olası farmakodinamik özelliklerinde meydana gelen değişiklikler; Reseptör ve reseptör sonrası olaylarda yaşa bağlı değişiklikler, 2. Homeostatik kontrolde yaşa bağlı değişiklikler, 3. Etkileşmeler, a)Hastalıkla indüklenen değişiklikler (ilaç-hastalık etkileşmeleri), b) İlaç-ilaç etkileşmeleri, c) İlaç-besin etkileşmeleri, d) Herbal preperatlar-ilaç etkileşmeleri, etkiler.

29. 1- İlacın Farmakodinamik Özelliklerinde Meydana Gelen Olası Değişikler: • Reseptör yoğunluğunda veya duyarlılığında değişiklikler, • Hücre içi haberleşme (2.ulak) sisteminde değişiklikler (cGMP veya cAMP), • Glikojenoliz gibi biyokimyasal cevaplarda değişiklikler, •  Vasküler gevşeme gibi mekaniksel etkiler.

30. 2- Homeostatik Kontrolde Yaşa Bağlı Değişiklikler: • Vücut aortik ve karotid damarlarındaki kemoreseptörlerin aktivitesinde düşme, • Termoregülasyonda azalma, • Glukoz toleransında azalma, • Barsak ve mesanenin nörolojik kontrolünde bozulma, • Baroreseptör refleksinde azalma.

31. Geriatrik Popülasyonda Yüksek Oranda Görülen Bazı Önemli Hastalıklarda İlaç Kullanımı

32. Diyabetes Mellitus (DM) • Klasik anlamda bir hastalık değil, son derece yaygın patolojik bir durum • Patojenezi, etiyolojisi tam olarak bilinmiyor • Tedaviye değişik cevap veren birçok semptom ve klinik laboratuvar bulgularından bir veya birkaçını içeren tedaviye değişken yanıtlar veren bir sendrom • Tedavisi yoktur. Çok ilaç kullanımı söz konusudur.

33. Hipoglisemiye neden olan veya diyabeti kötüleştiren (hiperglisemiye yol açan) bazı ilaçlar önemlidir. • Mikro/makrovasküler sorunlar gelişebilir • Nöropati gelişebilir Diyabet hastalığı genel olarak üç tipe ayrılır • İnsüline bağımlı (Tip I) • İnsüline bağımlı olmayan (Tip II) • Geçici diyabet

34. Diyabetin Nedenleri • Heredite • İmmunite • Obesite • Virus • Stres • İlaç ve ksenobiyotikler • Pankreas hasarı

35. Hipoglisemi • Kan şekeri seviyesinin 60 mg/dl’nin altına düşmesidir. • Belirtileri spesifik değildir (hipotermi, şuur kaybı, mental nörolojik ve psikiyatrik belirtiler). • Belirli ilaçlarla hipoglisemi indüklenebilir veya belirginleşebilir. Nedenleri; • Açlık, tokluk • Ağır eksersiz ve alkol • Kanser • Renal yetmelik • Etkileşme ve uygun olmayan reçete

36. Diyabetlilerde hiperglisemiyi arttıran vediyabetik durumu kötüleştiren ilaçlar • Glukokortikoitler: Glukoneojenezi arttırarak karaciğer glukoz çıkışını arttırır • Oral diüretikler (tiyazitler): Ekto ve İntra Potasyum tüketimine neden olur ve diyabetik durumu bozar • Diazoksit (tiyazit türevi): Potasyum tüketimi yapmaz, fakat insülin salınımını inhibe ederek hiperglisemiye neden olur • Sempatomimetik ajanlar: Epinefrin, norepinefrin, efedrin ve fenilefrin glikojenolizi stimüle ederek hiperglisemiye neden olur. İnsülin salınımını da bloke ederler • Nikotinik ajanlar: Glukoz intoleransı yapar

37. Kronik alkol alımı İnsüline bağımlı diyabette hipoglisemik komaya neden olabilir Antikoagülanlar Sulfanilüre grubu alan (özellikle tolbutamit)diyabetiklerde hipoglisemik şok yapar Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar Sulfanilüre grubu kullanandiyabetiklerde şiddetli hipoglisemiye neden olur Şiddetli hipoglisemiye neden olan ilaçlar ve durumlar

38. Antibakteriyaller Sulfanilüre grubu kullanandiyabetiklerde şiddetli hipoglisemiye neden olur b-blokörler Günde 40-200 mg propranolol alan hastalarda glikojenolizi önleyerek hipoglisemiye neden olur

39. Yaşlı diyabetiklerde dikkat edilmesi gereken hususlar • İlaç aç karnına alınmalı • Besin eksikliği gelişip gelişmediğine dikkat edilmeli • Wernicke ensefalopatisi tiamin eksikliği ile gelişir, sülfonilüre grubu ilaç kullanımı tiamin gereksinimini arttırır. Tiamin glukoz metabolizmasında kofaktördür. • Demir eksikliği anemisi gelişebilir. Özellikle yaşlı diyabetiklerde NSAİİ kullanımına bağlı olarak bu durum gelişebilir.

40. Antilipidemik ilaç kullananlarda (özellikle kolestiramin ve kolestipol kullananlarda) A, D, E, K vitaminleri eksikliği ve folat eksikliği gelişebilir. • Fazla lifli gıda A, C, B12 vitamini eksikliği yapabilir. • Klorpropamit kullanan diyabetiklerde alkol alımı disülfiram benzeri etki yapar. • Kalsiyum kanal blokörü (nifedipin) alımının da alkol benzeri etki yaptığı bildirilmektedir.

41. HİPERTANSİYON Arteriyel kan basıncının devamlı yükselmesi ile kendini gösteren bir kalp-damar hastalığıdır. Zamanla sol ventrikül hipertrofisi, konjestif kalp yetmezliği, koroner kalp hastalığı gibi ciddi kardiyovasküler komplikasyonlara neden olması nedeni ile önemli bir klinik sorundur. Kardiyovasküler riske diastolik ve sistolik basınçtaki yükselmenin katkısı genelde yaşa göre değişir. Yaşlı grupta sistolik kan basıncında yükselme, gençlerde de diastolik kan basıncındaki yükselmenin katkısı vardır.

42. Hipertansiyonun %95 Tam patojenezi bilinmeyenEsansiyel (Primer) Hipertansiyondur. %5 Böbrek hastalığı, renovasküler hastalıklar bazı endokrin hastalıklar  tiroid (bazı tip)  ön hipofiz  paratiroid hastalığı  diyabet, vs. gibi primer hastalıkların tetiklediğiSekonder Hipertansiyondur.

43. İlk İzlenen Kan Basınçları (mmHg) Takip İçin Tavsiyeler Sistolik Diastolik  130  85 2 sene içerisinde tekrar kontrol 130-139 85-89 1 yıl içinde tekrar kontrol, yaşam tarzı değişiklikleri için tavsiyeler 140-159 90-99 2 ay içinde kontrol edilmeli, yaşam tarzı değişiklikleri için tavsiyeler 160-179 100-109 Tedavi programını 1 ay içerisinde gözden geçir  180  110 Klinik tabloya göre tedavi programı hemen ya da 1 hafta içerisinde düzenlenmeli Hipertansiyon Tedavisinde Uygulanacak Klinik Stratejiler (Hasta Takibi İçin Tavsiyeler)

44. Yaşam tarzındaki değişiklikler; • Şişmansa kilo verilmeli • Alkol alımı kısıtlanmalı • Sodyum alımı 2.4g’ın altına düşürülmeli • Egzersiz yapılmalı • Sigara kullanılmamalı • Diyetle kolesterol ve yağ alımı azaltılmalı Farklı şekilde etki gösteren ilaçlar en etkin biçimde kullanılmalı; aynı etki mekanizmasına sahip ilaçlar nadiren kombine edilmelidir.

45. Geriatride Hipertansiyon Yaşlı grupta sıkça görülen hipertansiyonun tedavisi önemlidir. Diyetle olan yaklaşımın yanı sıra CV komplikasyonları önlemek açısından ilaç tedavisinde en az 85 yaşına dek iyi netice alınır. Yine de genelleme yapılması zordur. ADE inhibitörleri,Doğrudan Etkili Vazodilatörler yararlıdır.-Blokörler başlangıçta sakıncalı olarak düşünülmüş olmalarına rağmen daha sonraları inme ve diğer komplikasyonları azalttığı belirlenmiştir. İlk seçilecekler Tiazid grubu diüretikler ve/veya-Blokörlerdir.

46. 65 yaşın üzerindeki kişilerde belirgin izole sistolik hipertansiyonlular dışında kalan hipertansiyonlularda, hastalığın karakteristik özellikleri; kalp debisinin düşük, TPDR’nın yüksek, dolaşan kan hacminin düşük, sistolik basınçla birlikte veya tek başına diastolik basıncın yüksek, plazma renin düzeyinin düşük ve noradrenalinin yüksek olması şeklinde sıralanabilir. İntravasküler hacmin azalması nedeniyle tek başına standart dozda diüretik ilaç tercih edilmez, belirgin dehidratasyona ve belirgin ortostatik hipotansiyona neden olabilir.

47. İlaç Etkileşmeleri genel olarak, bir ilacın beklenen etkisinin önceden, birlikte veya hemen sonra alınan bir veya daha çok ilaç tarafından nitel ve/veya nicel olarak değişmesi olarak tanımlanabilir. Bazen de ilaç etkisini artırmak için başka bir ilaç ile kombine edilerek ilaç etkileşmesi kasıtlı ve kontrollü olarak yapılır: yararlı ilaç etkileşmesi. (antiagregan ve antikoagülan ilaç kombine kullanımı)

48. İn vitro İlaç Etkileşmeleri - Farmasötik Etkileşmeler- vücut dışında gerçekleşen, çoğunlukla uygulamadan önce veya uygulama boyunca oluşabilen genellikle fizikokimyasal kökenli geçimsizlikler veya belli koşullarda stabilitenin bozulması şeklinde görülen etkileşmelerdir.

49. İV SIVI TEDAVİSİ • PARENTERAL İLAÇ UYGULAMASI ÖRNEKLER • İlaç şişesi veya plastik boru etkileşmeleri • Tiopental + Süksinilkolin  çökme • Aminoglikozid (gentamisin) + asilüreidopenisilinler • Hidrokortizon sodyum süksinat solüsyonu • Tetrasiklinler • Kanamisin • Kloramfenikol Farmasötik Etkileşmeler

50. İn vivo İlaç Etkileşmeleri İlaç etkileşmeleri denilince genellikle in vivo, yani biyolojik sistemde olanlar anlaşılır. Bunların mekanizmaları karmaşık olmakla beraber özellikleri açısından ana olarak farmakokinetik ve farmakodinamiketkileşmeler şeklinde ortaya çıkarlar.