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COURS D.E.S ROUEN 19 novembre 2008

TRAITEMENTS NON CHIRURGICAUX CANCER DU SEIN. COURS D.E.S ROUEN 19 novembre 2008. PLAN. Introduction CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE : -CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE -HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE -PRISE EN CHARGE TUMEURS SUREXPRIMANT HER-2 -RADIOTHERAPIE

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COURS D.E.S ROUEN 19 novembre 2008

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  1. TRAITEMENTS NON CHIRURGICAUX CANCER DU SEIN COURS D.E.S ROUEN19 novembre 2008

  2. PLAN Introduction CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE: -CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE -HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE -PRISE EN CHARGE TUMEURS SUREXPRIMANT HER-2 -RADIOTHERAPIE CARCINOME INFILTRANT METASTATIQUE: CAS PARTICULIERS:Grossesse Conclusion Bibliographie

  3. INCIDENCE CANCER DU SEIN En France : 41000 cas annuel C’est le premier cancer féminin en terme de fréquence et de mortalité Mortalité est stable (amorce une décroissance depuis 2000) : 11000 décès / an

  4. CANCER IN SITU Aucun traitement médical n’est indiqué dans prise en charge thérapeutique RADIOTHERAPIE: -Dans récidive infiltrante dans CCIS ap. traitement conservateur. -Si récidive CCIS traité par mastectomie - Selon localisation, histo infiltrante ou atteinte gg axillaire une RxT sus-clav et CMI peut être discutée

  5. CARCINOME INFILTRANT NON METASTATIQUE

  6. DCI – NOM COMMERCIAL HORMONOTHERAPIE: Exemestane AROMASINE* Letrozole FEMARA* Anastrazole ARIMIDEX* CHIMIOTHERAPIE: Docetaxel TAXOTERE* Paclitaxel TAXOL* Gemcitabine GEMZAR* Capecitabine XELODA* Vinorelbine NAVELBINE* Tamoxifène TAMOXIFENE* Fulvestrant FASLODEX* AUTRES: Trastuzumab HERCEPTIN* Lapatinib TYVERB* Bevacizumab AVASTIN*

  7. CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE • 1/ Facteurs pertinents décisionnels. • 2/ Facteurs pertinents non décisionnels. • 3/ Facteurs prédictifs de réponse. • 4/ Place de la CT dans la séquence thérapeutique. • 5/ Recommandations.

  8. 1/ FACTEURS PERTINENTS DECISIONNELS Permettent le calcul du risque de décès par cancer du sein et le risque de rechute dans les 10 ans. Sur « Adjuvantonline » Décision chimiothérapie si le risque de décès dans les 10 ans > ou égal à 10% (St Paul de Vence 2005) Depuis 2007 si réduction de 5% du risque de rechute à 10 ans en tenant compte bénéfice d’une éventuelle hormonothérapie. (St Paul de Vence 2007) Tenir compte de l’âge et des comorbidités

  9. Au nombre de 5 : Envahissement ganglionnaire: en l’absence de traitement adjuvant, taux de survie à 10 ans 80% si N- 60% si N+ (1 à 3 gg) 40% si N+ (4 à 9 gg) 20% si N+ (>ou égal à 10) (Hilsenbeck et al. 1998)

  10. Taille de la tumeur: Risque de rechute Tumeur<2cm = 25% Tumeur de 2 à 2,9cm=35% Tumeur de 3 à 3,9cm=45% Tumeur>4cm=50% (Adair et al. 1974)

  11. Age: Jeune âge au diagnostic <35 ans. Récepteurs hormonaux: Augmentation du risque rechute de 10% lors des 5 premières années si RH- (Fisher et al. 1988)

  12. Grade histopronostic: SBR (degré de différenciation, pléiomorphisme, index mitotique) Taux de survie à 8 ans 64% si tumeur grade élevé 86% si tumeur grade faible ( Fisher et al. 1984)

  13. 2/ FACTEURS PERTINENTS NON DECISIONNELS • Marqueurs de prolifération cellulaire: Comptage mitose, évaluation immunohistologique de Ki67, % cellules en phase S, Expression de cycline • Protéines activatrices plasminogène et leur inhibiteur: uPA et PAI 1 • GENE HER-2: Surexpression à une valeur péjorative pour tumeur N- ou N+.(Gullik et al. 1991;Andrulis et al. 1998) • Invasion vasculaire et lymphatique

  14. 3/ FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE:facteurs permettant individualisé les patientes à forte ou faible probabilité de réponse à 1 traitement donné. • Sont utilisés pour poser indication CT dans indications limites. • Pas de facteurs validés. • Facteurs de prolifération tumoral: -Phase S : facteurs de réponse à CT par CMF (Amadori et al. 2000; Stal et al. 1999) -Ki67: si élevé fact. Prédictif réponse élevé à CT (Faneyte et al. 2003; Petit et al. 2004) Patiente traitée pour tum avec indice prolifération élevé (Ki>ou égal 20%)tirait bénéfice CT avec Taxanes contre sans.(niveau 3) (Roché 2005)

  15. -Index mitotique:Si élevé intérêt CT par anthracyclines. Survie globale à 5ans 86% avec CT contre 79% sans CT (Niveau 3)(André 2005)RH:Diminution risque de récidive apporté par CT:30% si RH – 18% si RH+

  16. AUTRES FACTEURS PREDICTIFS: • Age: Diminution annuelle du risque de mortalité générale induite par CT. • Histologie: (en néo-adjuvant)(Cocquyt et al. 2003; Mathieu et al. 2004) • 0% réponse complète histo pour CLI • 15% réponse complète histo pour CCI • -uPA etPAI 1: Mauvais pronostic si surexpression mais compensé si CT • -HER-2: Faible efficacité d’une CT sans Anthracyclines. (Guterson etal. 1992) • -Marqueurs cycle cellulaire et p53 et BCL-2: en cours évaluation

  17. 4/ PLACE CT DANS SEQUENCE THERAPEUTIQUE. • DELAI CHIR. – CT: environ 1 mois • TRAITEMENT SEQUENTIEL CT – HT • TRASTUZUMAB: pas administration concomitante RxT ou anthracyclines.Mais hormonoT possible • INTERVALLE ENTRE 2 CURES: 3 semaines

  18. 5/ RECOMMANDATIONS: Indication et Type de CT adjuvante. (St Paul de Vence 2005 et 2007) • Usage des anthracyclines (grade A). (Etude NSABP B200 2006) • Si N+ => Taxanes (grade A) • Privilégier schéma séquentiel. Mais administration concomitante anthracyclines+taxanes (protocole TAC) est une option à condition G-CSF prophylaxie. • Si tumeur RH fortement + bénéfice des Taxanes est moindre.

  19. Si diminution du risque de décès à 10 ans > 5 %, CT sera: • TUMEUR N+ RH- HER 2- : (grade A) • Schéma séquentiel anthracyclines et taxanes. • 3 FEC 100 + 3 docetaxel 100 • Ou -4 AC 60 + 4 docetaxel 100 • Ou – 4 AC + 12 taxol 80 hebdo • Ou protocole 6TAC

  20. TUMEUR N+ RH+ HER 2 -: ( grade A) Schéma séquentiel anthracyclines+taxanes. • 3FEC 100 + 3 Docetaxel 100 • Ou - 4 AC 60 + 4 pacletaxel 175 • Ou - Protocole TAC (grade B) • Ou - 6 FEC 100

  21. TUMEUR N- HER 2 -: 6 FEC 100 Ou 4 AC 60 (grade A) Ou Schéma anthracyclines+taxanes (grade C)

  22. HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE Recommandée quelque soit le pronostic si réduction risque rechute est d’au – 2% à 10 ans .(St Paul de Vence 2007) Aucun bénéfice si tumeur RH- (EBCTCG 2005) Facteur prédictif de réponse au traitement= Expression RH (oestradiol et/ou progestérone)

  23. Pas de facteurs prédictif validé de réponse à l’inhibiteur de l’aromatase. Certains facteurs permettent prédire rechute précoce sous TAM ou IA.(Mauriac 2005): Etude BIG 1-98: atteinte gg axillaire; absence expression d’1 des 2 RH, grade tumoral élevé, surexpression HER 2, taille tumorale élevée, présence invasion vasculaire. (Niveau 3) Bénéfice du Létrozole.

  24. Analyse des récepteurs hormonaux est réalisées sur coupes tissulaires fixées / technique immunohistochimie. Résultats exprimés en % ce cellules marquées avec seuil de positivité =10% (Harvey et al. 1999; Zafrani et al 2000) 1/3 des RH+ ne répondent pas au traitement antihormonal (Andersen et al. 1989; Howell et al. 1987)

  25. TAMOXIFENE Anti-œstrogène Se lie de façon compétitive aux RE sans déclencher réaction oestrogénique. Freine multiplication cellulaire et bloque cellules en phase quiescante

  26. ANTI –AROMATASES IA STEROÏDIEN TYPE 1:=analogue structuraux androstène-dione, substrat naturel de l’aromatase, avec lequel ils entrent en compétition. =>Exemestane, seul représentant Ne se lie pas aux R des oestrogènes et fb affinité R Pg et androgènes IA NON STEROÏDIENS TYPE 2:=triazoles.(Létrozole et anastrozole) Se lient à l’aromatase de façon réversible. Ne se lient pas aux R

  27. RECOMMANDATIONS :(St Paul de Vence 2005 et 2007) • FEMME NON MENOPAUSEE: non métastatique • Castration (définitive ou transitoire): • Chirurgicale (coelio) • Radiothérapie: arrêt fonction ov. En 3-6mois • (EBCTCG 2005) : en l’absence CT castration définitive diminue risque de rechute de 17% et risque de décès de 14%. • Analogue LH-RH: (EBCTCG 2005) :diminue le risque rechute de 17% et de décès de 11%. • Aménorrhée chimio-induite: (!contraception!) • Dans 60-100% chez femme pré-ménopausée: 30-40% <40ans et 70-80%<40ans auront aménorrhée définitive ap CT (Bines et al. 1996; Pagani et al.1998).

  28. -Castration+TAM (grade C)-Tamoxifène (grade A)

  29. FEMME MENOPAUSEE: Inhibiteur aromatase d’emblée: létrozole (grade B), anastrozole (grade A). Si pas rechute après 2 ans TAM=> exemestrane (grade A) ou anastrazole (grade B) Prolongation HT après 5 ans TAM par IA (au moins 2 ans ) pour patiente N+ létrozole (grade A) Anastrazole (grade B) Durée optimale TAM et IA seul ou séquentiel=5 ans, si comporte 1 IA pdt 2ans.

  30. Surexpression HER 2 est facteur de mauvaise réponse au TAM (Thurliman et al. 2005; Osborne et al. 2003).

  31. EFFETS SECONDAIRES: TAMOXIFENE: facteur de risque thrombo-embolique et cancer endomètre (rare). INHIBITEUR AROMATASE: facteur de risque de l’ostéoporose. D’où recommander 1 DO de référence avant administration du traitement.

  32. TUMEUR SUREXPRIMANT HER-2 Facteur prédictif de réponse au Trastuzumab= surexpression de la protéine membranaire HER-2 ou amplification gène HER-2.(Salmon 2001)(niveau 1) Trastuzumab indiqué dans tumeur HER-2 +++ ou FISH+ si que si indication chimiothérapie. Quelque soit le statut hormonal: schéma séquentiel anthracyclines+taxanes ( pour diminuer dose anthracycline avant Trastuzumab)

  33. TRASTUZUMAB ADJUVANT Statut HER-2 n’influence pas indication traitement systémique. Trastuzumab est indiqué chez toutes les patientes HER-2+ pN+ou pN- nécessitant CT adjuvante (grade A)(Perez et al. 2005; Piccard-Gebhart 2005; Romond et al. 2005). Après anthracyclines pour durée de 12 mois (grade A). Administration toutes les semaines ou les 3 semaines. (Smith 2007; Romond 2005)(niveau 1)

  34. CONTRE-INDICATIONS TRASTUZUMAB : DEFINITIVES:insuffisance cardiaque non contrôlées, réactions allergiques majeures à la première injection. TEMPORAIRES:Pneumopathie hypoxémique, cardiopathie mineure, FEV inférieur à la normale,grossesse, traitement antérieur par anthracyclines (fenêtre 3-4 semaines)

  35. SUIVI CARDIOLOGIQUE: Obligatoire Surveillance FE isotopique ou ETT tous les 3 mois. Arrêt du traitement si FE<55%

  36. TRAITEMENT MEDICAL ADJUVANT RECOMMANDES SELON FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE Statut RH et HER-2 sont décisionnel. (niveau 1) 4 groupes: RH+ HER 2- => 60% RH+ HER 2+ =>10% RH- HER 2- =>20% RH- HER 2+ =>10%

  37. RADIOTHERAPIE SEIN: 50 Gy ; 2 Gy / séance, 5 séances par semaine; photons de 4 à 6MV ou cobalt. + complément lit tumoral (boost): 10-16 Gy équivalent par photons ou électrons. Pas de boost si personnes agées, marges saines, facteurs de risque faible.

  38. PAROI: 50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; photons à 4à6MV ou cobalt ou électrons. CMI: 45-50 Gy équivalent; 1,8-2 Gy/séance, 5 séance /sem; mixage systématique photons+électrons. CMI élargie: sans irradiation sus-clav. Jusqu’au 1er espace intercostal. SUS-CLAV:idem que CMI

  39. AXILLAIRE: 50 Gy; 2 Gy/séance, 5séance/sem; photons basse énergie sur champ sus-clav élargie avec complément / photons haute énergie sur champ axillaire. OPTION: si personnes âgées, ttt hypofractionné, 45Gy en 15 fractions, 3 séance/sem sur paroi ou sein.

  40. CAS PARTICULIERS: TTT néo-adjuvant permettant conservation mammaire=> irradiation aires gg à discuter et boost systématique sur lit opératoire.

  41. INDICATIONS RADIOTHERAPIE • Dépend du choix de traitement chirurgical • Après ttt conservateur • Après mastectomie

  42. Après ttt conservateur : • ENVAHISSEMENT GG: • OUI=> sein 50Gy+cpt CMI 50Gy Sus-clav 50Gy

  43. ENVAHISSEMENT GG: NON SEIN 50Gy + boost +… -si T> ou égale 2cm= CMI + sus-clav. -si T< 2cm= CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph rien -si T> ou égale 2cm= CMI élargie -si T< 2cm= CMI + sus-clav. Si <40 ans ou embols vascu/lymph Ht Ext

  44. Après mastectomie • ENVAHISSEMENT GG: • OUI=> paroi 50Gy CMI 50Gy Sus-clav 45-50Gy

  45. ENVAHISSEMENT GG: NON Paroi 50Gy + -si T> ou égale 2cm= CMI + sus-clav. -si T< 2cm= Option Si T>5cm ou atteinte cut. Ou lymphangite ou atteinte muscu. OUI=paroi 50Gy NON= rien -si T> ou égale 2cm= Paroi 50Gy + CMI élargie Ht Ext

  46. CONTRE-INDICATIONS RELATIVES RADIOTHERAPIE  ATCD radiothérapie thoracique  Atteinte coronaire et cardiaque ( sein G) Insuffisance respiratoire Certaines f. de sclérodermie ou lupus Tb mentaux Difficultés de déplacement

  47. CANCER SEIN METASTATIQUE Facteurs pronostic : -clinique: Patiente/ Traitement antérieur: CT adjuvant.Durée intervalle libre avant apparition métastase/Métastase: Nombre de site et localisation. -biologique: RH / LDH Plus intervalle libre entre tumeur et survenue est long meilleur est pronostic. Facteurs prédictifs de réponse= statut RH et HER 2.

  48. RECOMMANDATION HORMONOTHERAPIE: (St Paul de Vence 2007) ( sein métastatique)

  49. TUMEUR RH+, ménopausée ? APRES AVANT Pré-traitée par TAM ? Pré-traitée par TAM ou IA ? OUI OUI NON NON TAM +Castration (grade B) Castration +/- IA IA Anastrozole ou Letrozole (niv 1) Pas de standard Option= Fulvestrant , TAM, Exemestane)

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