ESPAC-4

1. ESPAC-4 EUROPEAN STUDY GROUP FOR PANCREATIC CANCER – TRIAL 4. Combination versus single agent chemotherapy in resectablepancreatic cancer. ISRCTN number: 96397343 Coordonateur International : Pr John Neoptolemos Démarrage en France (EudraCT number: 2007-004299-38) Pays actifs : UK (59 centres) et Suède (11 centres) Autrespays potentiels : Allemagne, Grèce, Finlande 18Fev 2011

2. GERCOR, FRENCH et LCTU, remercient du soutien dans la Recherche Biomédicale ESPAC-4 (pancréas adjuvant) www.lctu.org.uk www.canceronet.com

3. Rationnel de l’étude ESPAC-4 • Cancer du pancréas parmi les 10 cancers les plus fréquents en France. Chirurgie curative est une option dans 10 à 20% des cas diagnostiqués. • Taux de survie à long terme après chirurgie entre 10 et 15%. Amélioration nécessaire. • Etude :CONKO-1: essai randomisé comparant gemcitabine en adjuvant versus chirurgie seule, n=368 patients. Critère principal: survie sans récidive (DFS) . Résultats significatifs • DFS Gemcitabine = 13.4 mois • DFS Chirurgie seule= 6.9 mois • ESPAC-3(v2): Essai comparant AF/5FU en adjuvant vs Gemcitabine chez les patients avec adénocarcinome pancréatique canalaire: • Survie médiane Gemcitabine = 23.6 mois • DFS Gemcitabine = 14.3 mois

4. Rationnel de l’étude ESPAC-4 • Des thérapies en association avec gemcitabine sont supérieures à la gemcitabine seule dans le cancer du pancréas en situation métastatique. • Analyse finale de l’étude GEMCAP (gemcitabine +capecitabine vs gemcitabine seule) dans le cancer du pancréas avancé montre une tendance vers une survie globale améliorée dans le bras GEMCAP • Survie médiane augmentée de 6 à 7.4 mois • Survie à 1 an augmentée de 19% à26% • Analyse poolée sur 935 patients a montré un bénéfice significatif en terme de survie pour le bras GEMCAP (HR=0.86 (95% CI: 0.76,0.99), p=0.03) • En conséquence pour ESPAC-4: gemcitabine = bras contrôle • gemcitabine + capecitabine = bras expérimental

5. Recrutement Un total de 1080 patients à randomiser (540 dans chaque bras) : 510 évènements attendus. dont 100 patients à recruter en France en un maximum de 3 ans (1T 2011 – 1T 2014). Patients Prévisionnel global –Recrutement /Fin d’Essai – 1er Patient 1ére Visite Dernière visite du dernier Patient 1ére visite du dernier patient Nov 2008 Oct 2014 Oct 2019

6. ESPAC-4 Principaux Critères d’inclusion • Patients ayant eu une résection macroscopique complète d’un adénocarcinome canalaire du pancréas (résection R0 ou R1) • Confirmation histologique du diagnostic initial et examen histologique de toutes les marges de résection • Pas d’évidence d’ascite maligne, de métastases hépatiques, de dissémination à d’autres organes abdominaux distants, de métastases péritonéales, de dissémination à des organes autres que abdominaux dans le mois précédant la randomisation • Indice de performance OMS ≤ 2 & Clairance de la créatinine ≥ 50ml/min • Espérance de vie >3 mois

7. Contacts • Investigateur Coordinateur France, GERCOR • Pr Pascal HAMMEL : pascal.hammel@bjn.aphp.fr • Investigateur Co-Coordinateur France, FRENCH • Pr François LACAINE: francois.lacaine@tnn.aphp.fr • ESPAC-4 Coordinateur médical France, GERCOR • Dr Benoist CHIBAUDEL: benoist.chibaudel@gercor.com.fr • ESPAC-4 ARC Référent France, GERCOR • Mme Nora ZEGHIB: nora.zeghib@gercor.com.fr • LCTU (Liverpool Cancer Trial Unit)

8. 16 Centres participants (1) Déclarés lors de la soumission initiale de Septembre 2010:

9. 16 Centres participants (2) Déclarés lors d’un amendement n°1 Mars 2011:

10. LOGISTIQUE et BUDGET DE ESPAC-4 en France • Etude menée sur les fonds propres du GERCOR + soutien de la Fondation ARCAD • Capecitabine achetée par le GERCOR • Gestion lots cliniques sous-traitées à un prestataire • Coûts de promotion, assurance et coordination pour le GERCOR • Conventions hospitalières et investigateur avec le GERCOR • Montant d’aide à la recherche de 200€ par patient complet • Monitoring sur site par les ARCs du GERCOR • LCTU Liverpool • Randomisation/éligibilité • Pharmacovigilance • Saisie des données dans la base clinique et Data Management • Analyse statistique et rapports d’étude • Trial Steering Committee (dont F. Lacaine est membre)

11. MONITORING DES DONNEES • Monitoring sur site investigateur • effectué par les ARCs du GERCOR, se déplaçant depuis Paris. • et collecte des pages originales de CRFs pour transmission au LCTU Liverpool. • Monitoring central • mensuel sur les données saisies dans la base et centralisé par le LCTU (Liverpool Cancer Trials Unit) • Possibilités de demandes de clarifications aux centres, générées par LCTU. • ISDMC (Independent Safety and Data Monitoring Committee) • Mr C. Russel – Chair and Expert in pancreassurgery • Pr D. Hochhauser – Expert in Oncology • Dr R. Ahern – Statistician • Revue tous les 6 mois des données et de la conduite de l’étude

12. Etude Translationnelle spécifique en France (optionnelle pour le patient uniquement) • L’étude translationnelle spécifique à la France impliquera dans un premier temps le recueil du consentement spécifique du patient et localisation et repérage non centralisé de: • Dans un deuxième temps, analyse sur TMA coordonnée par J.B. Bachet (La Pitié, Paris) • - Analyse des biomarqueurs impliqués dans la carcinogenèse du pancréas (CXCR4, SMAD4, TGF-RII, S100A2…..) • - Analyse des enzymes-clés impliqués dans le métabolisme de la gemcitabine(dCK, hENT1, hCNT3, CDA)et capecitabine(TS, DPYD) • Tissu tumoral fixé en formol et inclus en paraffine • Tissu tumoral congelé si disponible