Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó Romána Egyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

1. Gyógyszerkutatás Dr. Zelkó RománaEgyetemi Gyógyszertár Gyógyszerügyi Szervezési Intézet

2. Iparágak eljárás és termék Innovációs igénye

3. Egy originális gyógyszer piacra viteléhez szükséges • 10-14 év •  1 milliárd USD(sikertelen kutatások költsége) • Kb. 57 megkezdett project 1 forgalombakerült vegyület • A gyógyszerkutatásban és -fejlesztésben alapvető: • alapkutatási eredmények gyors hasznosítása • résztvevők stratégiai szövetsége • hatóságokkal való együttműködés

4. Gyógyszeripari kutatási tevékenység és kapcsolata

5. A gyógyszerfejlesztés növekvő költségei Millió USD Forrás: J.A. DiMasi, R.W. Hansen, and H.G. Grabowski, “The Price of Innovation: New Estimates of Drug Development Costs,” Journal of Health Economics 22 (2003): 151-185

6. A laboratóriumtól a betegig Nagyüzemi gyártás/Fázis IV Klinikai vizsgálatok Felfedező kutatás Preklinikai vizsgálatok FDA/EMA 30,000Vegyület Forgalomba hozatal 10 vegyület 500 vegyület NDA IND 5év 1.5 év 6 Years 2 év 2 év Átlagos időtartam IND = investigational new drug Forrás: Pharmaceutical Industry Profile, 2005, PhRMA

7. Készítmény-fejlesztés generikus piac telítődése originális készítmények fejlesztésének költség- és időigénye IR készítmények adagolásának hátrányai „szupergenerikus” fejlesztési vonalak előtérbe kerülése

8. Mi jellemzi az új hatóanyagokat? Rossz oldhatóság Rossz permeabilitás Alacsony lipofilitás Gyengemetabolikus stabilitás • 40%-a a gyógyszerjelölt molekuláknak nem kerül piacra kedvezőtlen fizikai-kémiai tulajdonsága miatt

9. Biofarmáciai Osztályozási Rendszer (BCS) formulálás farmakon-optimálás

10. Hatóanyagok megoszlása a BCS osztályok között Az újonnan felfedezett hatóanyagok több mint 40%-a nem oldódik, vagy rosszul oldódik vízben Az 1995-től forgalomba hozatalra engedélyezett hatóanyagok 90%-ának rossz a vízoldhatósága, rossz a permeabilitása, vagy mindkettő. Forrás: Connors, R.D. & Elder, E.J. Solubilization Solutions, www.drugdeliverytech.com

11. Az alaptulajdonságok együtt-változása Minél ionizáltabb a molekula, annál jobb a vízoldhatósága, de romlik a permeabilitása

12. Kihívások a formulálásban III. osztály problémás hatóanyagai: Egyre több biológiai hatóanyag(peptidek, proteinek, oligonukleotidok, DNS) II. osztály problémás hatóanyagai: Alacsony molekulatömegű hatóanyagok körében gyakori a kristályos polimorfizmus és a rossz vízoldhatóság.

13. A gyógyszerkutatás kockázata Nagy kockázat új vegyület szisztémásan új vegyület külsőleg alkalmazva új indikáció új alkalmazási mód Kis kockázat

14. + $ - Egy gyógyszer élettartam görbéje

15. Gyógyszerkészítmények • Originális (innovatív) - termékszabadalommal védett, a szabadalom lejártáig az originátor monopol jogokat élvez • Generikus - szabadalommal már nem védett, az originátor innovációjára építő saját fejlesztésű készítmény

16. Adat-kizárólagosság Az originátor törzskönyvi anyaga számára meghatározott ideig kizárólagosságot biztosít. Ez idő alatt az EU-ban bioekvivalencián alapuló gyorsított generikus törzskönyvezés nem végezhető el. (65/65, 87/21 sz. EEC rendelet és 2001/83/EC Direktíva)

17. A gyógyszerkutatás folyamata • Felfedező kutatási szakasz • a biológiai célpont (protein) és a vezérmolekula kiválasztása • Kutatás-fejlesztési szakasz

18. Új hatóanyag kutatás 1. Molekuláris célpont kiválasztása 2. Szűrővizsgálati módszer kidolgozása 3. Találatok 4. Vezérmolekulák szintézise

19. Fejleszthető vegyületek • Hatékony (nmol koncentrációban, reverzibilis kapcsolódás) • Szelektív • Kémiailag “jó” • Stabil • Jól felszívódó • Jó terápiás indexű • Relatív ártalmatlanságú

20. Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái • Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok) • Szisztematikus szűrés • Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening) • Biológiai információ kiaknázása • Tervezett kutatás és racionális megközelítés

21. Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái I. • Meglévő hatóanyagok fejlesztése különböző kémiai átalakításokkal (“me too” terápiás másolatok) • nagyobb hatékonyság • nagyobb specificitás • kisebb toxicitás (nagyobb biztonság) • könnyebb kezelhetőség/formulálás • Captopril (Enalapril - Merck, Ramipril - Hoechst, Perindopril - Servier, Cilazapril - Hoffmann-La Roche, Delapril-Takeda, Lisinopril-Merck) • Pl. Penicillinek - Új antibiotikumok - szelektívebb • Új tulajdonság kerül előtérbe, új vezérmolekulát eredményezhet pl. Klórpromazin (antipszichotikus) Imipramin (antidepresszív)

22. Me-too készítmények követési ideje

23. Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái II. • Szisztematikus szűrés • Sok új természetes vagy szintetikus eredetű molekula szűrése a farmakológiai, terápiás potenciál meghatározására előzetes hipotézis nélkül • Tesztek: kötődési vizsgálatok, enzimgátlási mérések, izolált szerv vagy sejtkultúrán aktivitásmérés

24. Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái III. • Nagy áteresztőképességű szűrés (High Throughput Screening) • Robotok • In vitro tesztek miniatürizálása • HTS: 1. Radioligandumok elhelyezése 2. Enzimgátlás • Eredmény:sok ezer molekula 30-50 teszten naponta • Vegyületforrások: • Gyárak vegyület könyvtárai • Kereskedelmi forgalomban levő gyűjtemények • Növényi kivonatok • Fermentációs folyadékok • Kombinatórikus kémia

25. Biológiai információ kiaknázása Megfigyelések emberen Őshonos növények (népgyógyászat) Az összes hatóanyag 30%-a (magisztrális receptekben50%) Pl. kurare, szívglikozidok, opiátok, atropin, kokain, pilokarpin, efedrin, nikotin, teofillin Mellékhatások klinikai megfigyelése Mellékhatás fő hatássá válik pl. izoniazid (tuberkulosztatikum)  antidepresszív Nagy előnyük: megfigyelések közvetlenül emberen történtek Ipari kémiai termékek szerencsés felfedezése Pl. nitroglicerin, disulfiram Megfigyelések állatokon Pl. Vinca rosea - Patkányok akut szeptikémiája, leukocitopénia következtében vinblasztin, vinkrisztin (tumorellenes hatás) Megfigyelések növényeken és a mikrobiológiában Növények: indolecetsav: növényi növekedési hormon klofibrát Mikrobiológia: penicillin, kloramfenikol, tetraciklinek, rifampicin, cefalosporinok, streptomicin Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái IV.

26. Új vezérmolekulák vagy eredeti munkahipotézis keresésének stratégiái V. • Tervezett kutatás és racionális megközelítés • H2-receptor antagonisták (Black, 1960) • Ismert antihisztamin-vegyületek (H1-receptor antagonisták) nem antagonizálják a hisztamin által kiváltott gyomorsavszekréciót  másik hisztamin receptor H2 megalkotása, antagonista keresési program • Számítógépes molekulatervezés(Computer assisted Drug Design)

27. Emberi genom feltérképezése • Több gyógyszerkutatási célpont (akár 25 000 új célpont, elmúlt fél évszázadban az emberi szervezetben 500 támadáspont megcélzása) • Genome: egy faj teljes DNS szekvenciája • Proteome: a genome által kódolt teljes fehérjekészlet • Transcriptome: a genome-ból átírt teljes RNS készlet • Polimorfizmus: a populáció egyedeiben változó génszekvenciák

28. Új kémiai v. biológiai entitások számának alakulása

29. Készítményfejlesztés • Preklinikai gyógyszerfejlesztés • Toxikológiai értékelés • In vitro sejtkultúrákon értékelik a baktérium és emlős sejtosztódásra kifejtett hatást • Toxikológiai állatkísérletek, és metabolizmus vizsgálat • Farmakokinetika és farmakodinámia • ADME, BH • Klinikai értékelés

30. Preklinikai gyógyszerfejlesztés • Hatásosságés hatásmechanizmus (farmakodinámia) • Toxikológia (beleértve a teratogenitást és karcinogenitást) • Farmakokinetika/ADME • Gyógyszerészeti (beleértve a formuláció fejlesztését)

31. A gyógyszervizsgálatok szintjei • IN VITRO TESZTEK ÁLLATKÍSÉRLETEK HUMÁN VIZSGÁLATOK • Izolált sejteken, szöveteken van-e hatás • Veszélyt hordoz a sejtekre történő közvetlen hatás • A legígéretesebb vezérmolekula kiválasztása • - Hatékony-e és milyen dózisban • emberben • Ismert mellékhatások megerősítése • és azok elfogadhatóságának • eldöntése • Korábbi vizsgálatokból nem ismert • potenciális veszélyt hordozó hatás • azonosítása • Megmutatja mi történik a • vegyülettel egy teljes élő rendszerben • - Mely vegyületek a legvalószínűbb, • hogy hatékonyak az emberben • Segít meghatározni, • hogy vajon a vegyület biztonságosan adható-e embernek, • és milyen kezdő dózisban • Korlátok • A várt hatás van-e a teljes élő rendszerben • Van-e veszélye a teljes élő rendszerre • Korlátok • Abszolút biztonsággal nem • jelezhető előre, hogy mi történik emberben • Korlátok • Nem bizonyítható minden gyógyszert szedőn a hatás • Nem határozható meg minden lehetséges kockázat minden betegen • (genetikai különbségek, kórlefolyás változatossága) WHOLE ANIMAL EXPERIMENTS

32. Fázis 0 vizsgálat • Minél előbb információszerzés a molekula humán farmakokinetikájáról • Humán vizsgálatot előbbre hozzák, miközben még nem fejezték be a Fázis I-hez, a maximálisan tolerálható dózis meghatározásához az adatgyűjtést • Mikrodózis: terápiás dózis 1/100-ad része, vagy kevesebb, nem lépheti túl a 100 µg-ot (fehérjéknél kb. 30 nanomol) • Farmakológiai hatás ritka • Általában egyszeri alkalmazásról van szó • Nem célja a maximálisan tolerálható dózis megállapítása

33. Klinikai értékelés

34. A klinikai fejlesztés idő előtti befejezésének okai 37.6 33.8 33 29.8 21.4 19.6 (%) 15.8 9 Gazdasági Hatékonysági Biztonsági Egyéb 1981-1986 1987-1992 Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):297-307

35. Ideáliskiegészítő végpont – klinikai végponthoz kapcsolódik azonos mechanizmuson keresztül Kezelés Betegség Kiegészítő végpont Klinikai végpont Nehezen mérhető, lassan kialakuló klinikai hatásprofil esetén kiegészítő végpont meghatározása Kiegészítő végpont:Gyomorsavtermelés csökkenése 24 óra után Klinikai végpont:gyomorfekély

36. Nem megfelelő kiegészítő végpont A Kiegészítő végpont Kezelés Betegség Klinikai végpont Kiegészítő végpont B A: A kiegészítő végpont független a klinikai végponthoz vezető mechanizmustól B: A kiegészítő végpont kapcsolódik a klinikai végponthoz, de nem a terápiás beavatkozáson keresztül

37. Átlagos idő a szintézistől a forgalomba hozatalig, 1963-1999 16 14 1.8 2.8 12 2.1 10 8.6 8 Évek 2.4 9 6 7.1 3.1 4 3.8 2 2.6 2.3 2.4 0 1963-1969 1970-1979 1980-1989 1990-1999 Szintézistőlaz első humán vizsgálatig Az első humán vizsgálattól a törzskönyvi beadványig Hatóságiértékelés 14.2 14.1 11.6 8.1 Forrás: DiMasi, Clin Pharmacol Ther, 2001;69(5):286-96

38. Gyógyszerjelölt GLP PREKLINIKAI FEJLESZTÉS GMP Hatékonyság, szelektivitás, toxikológia GCP KLINIKAI VIZSGÁLATOK FÁZIS I. FÁZIS II. FÁZIS III. Forgalomba hozatali engedély FÁZIS IV.

39. A helyes laboratóriumi gyakorlat GLP • Olyan minőségügyi rendszer, amely a nemklinikai egészségügyi és környezetbiztonsági vizsgálatok szervezésével és lefolytatásával foglalkozik; magában foglalja azok tervezését, végrehajtását, ellenőrzését, dokumentálását, archiválását és zárójelentés kibocsátását.

40. GLP-szabályozás • Mire vonatkozik a GLP: új anyagok biztonsági vizsgálatai (egyes fizikai-kémiai és toxikológiai jellemzés) • A 90-es évek közepéig: a laboratórium adott vizsgálatra alkalmazta, ezt bejelentve • 1997-től: a laboratóriumnak jelentkeznie kell a Nemzeti Programba, ezt kihirdetik (nálunk: Eü. és FVM. Közlöny), felveszik a hatósági ellenőrzési tervbe

41. GLP hatásterületei • Toxikológia • Mutagenezis • Farmakokinetika (metabolizmus, toxikokinetika) • Biztonsági farmakológia • Fizikai-kémiai laboratórium • Klinikai kémia • Hematológia • Hisztológia • Patológia • Analitika

42. GLP alapelvek • A célja nem önmagában a vizsgálat tudományos értékének megállapítása • GLP alapelvek: szervezeti követelmények gyűjteménye

43. GLP célja Nyilvánvalóvá tegye a hibás negatív előfordulását (pl. Az eredmények nem-toxikusnak minősítik a toxikus anyagot)

44. GLP célja Nyilvánvalóvá tegye a hibás pozitív előfordulását (pl. Az eredmények toxikusnak minősítik a nem-toxikus anyagot)

45. GLP célja A vizsgálat kölcsönös elismerésének elősegítése nemzetközi határokon átívelően

46. GLP • Korlátozza a források pazarló felhasználását (állatok korlátozatt alkalmazása) • Biztosítja az eredmények megfelelő minőségét • Biztosítja az eredmények összehasonlíthatóságát • Elősegíti az eredmények kölcsönös elismerését (Preamble to Directive 87/18 EEC)

47. Eredeti magyar gyógyszerek Bevezetés éve Készítmény neve Kifejlesztő Hatásterület 1963 No-Spa Chinoin spazmolitikum 1967 Halidor EGIS spazmolitikum 1969 Libexin Chinoin köhögéscsillapító 1973 Elobromol Chinoin citosztatikum 1974 Probon Chinoin analgetikum 1977 Cavinton Richter memóriajavító 1977 Sensit Chinoin koszorúértágító 1980 Jumex Chinoin antiparkinson ágens 1981 Tobanum Richter antihipertenzív szer 1982 Zyxoryn Richter hepatoprotektív szer 1982 Grandaxin EGIS anxiolitikum 1984 Tisacid Alkaloida antacid 1986 Ebrimycin Chinoin antibiotikum 1986 Loderix EGIS antiallergikum 1987 Arduan Richter izomrelaxáns 1987 Hevizos Biogal antivirális szer 1989 Osteochin Chinoin oszteoporózis ellen 1992 Enzaprost Chinoin abortív szer 1996 Curiosin Richter sebkezelés

48. A világ gyógyszereladásának megoszlása ATC kódok szerint