3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades » - PowerPoint PPT Presentation

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3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades »

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  1. 3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades » Commercial Raw material APISM API or DS • Stades à optimiser le plus tard possible • Impact moins la qualité finale de l’API • Ne sont pas dans le dossier donc validation plus « light » • Sont susceptibles d’être changés si la voie est changée • Quand est-t-il de leurs impacts sur le rendement global • de la synthèse?

  2. 3.3.4 5 parties d’une synthèse : « Les Premiers Stades » Commercial Raw material APISM API or DS • Exemple: synthèse de 6 Stades • Est-ce qu’il vaut mieux une suite de rendements de: • 100 % pour les 5 premiers stades puis 20 % ? • 20 % pour le premier stade puis 100 % pour les 5 autres?

  3. 3.3.4 Impact Rendement et Convergence • Synthèse en 6 étapes • Une étape à rendement limité (20 %) 2 kg 20 % 100 % 100 % 100 % 10 kg 100 % 100 % Somme des masses = 20 kg 2 kg 100 % 100 % 100 % 20 % 100 % 100 % 10 kg Somme des masses = 60 kg Optimiser les dernières étapes prioritairement

  4. 3.3.4 Impact Rendement et Convergence • Synthèse en 7 étapes • Première étape à rendement limité (17 %) Ex: “Synthèse expedient” Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptable en début de synthèse et en début de développement, à partir du moment où le produit est facilement isolé OPRD 2003 p 58 AstraZeneca

  5. 3.3.4 Impact Rendement et Convergence “Synthèse expedient” Méthodologie d’approche rapide d’AstraZeneca, le rendement de 17 % est acceptable en début de synthèse et en début de développement Le rendement limité incite à réaliser un plan d’expérience afin de vérifier la reproductibilité de la qualité: Pas d’impact (voir partie DoE) OPRD 2003 p 58 AstraZeneca

  6. 3.3.4 Premières étapes de synthèse • En résumé • Elles ne seront travaillées qu’au minimum en cours de développement • Dans le but: • 1) qu’elles ne soient pas un frein au « supply » • 2) qu’elles soient d’un coût acceptable notamment dans • leurs contributions au calcul des « Costs of goods » • 3) qu’elles soient sûres • 4) qu’elles soient en amont d’un intermédiaire (APISM ou autres) • cristallisé, stable et de profil d’impureté contrôlé • Leurs impacts sur la qualité de l’API est contrôlé par les specs de/des • APISM.

  7. 3.3.4 Impact Rendement et Convergence • Synthèse en 7 étapes • Convergente versus linéaire 1 kg 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % Somme des masses = ….. kg 80 % 80 % 80 % 1 kg 80 % Somme des masses = …. kg 80 % 80 % 80 %

  8. 3.3.4 Impact Rendement et Convergence • Synthèse en 7 étapes • Convergente versus linéaire 1 kg 4,8 kg 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % Somme des masses = 19,8 kg 2,4 kg 80 % 80 % 80 % 1 kg 80 % Somme des masses = 15,4 kg 2,4 kg 80 % 80 % 80 % Chercher des synthèses convergentes (de plus 2 équipes en parallèle possible, delai)

  9. 3.3.4 Impact Rendement et Convergence • Synthèse en 7 étapes • Rendement moyen à 80 % versus 95 % 1 kg 4,8 kg 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 80 % 1 kg 95 % 95 % 95 % 95 % 95 % 95 % 95 % 1,4 kg On est vraiment satisfait en développement que Lorqu’on atteint les 90-95 % avec work-up simple