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    1. Sminaire du FUAG, Montpellier le 17 dcembre 2009 Essais cliniques dans les troubles anxieux Evaluation du risque de dpendance Docteur Jean Tignol Professeur de Psychiatrie 40 rue de Cheverus 33000 Bordeaux

    2. le risque de dpendance, dfinition risque de dpendance, ou potentiel dabus (abuse liability) probabilit quun mdicament donne lieu auto-administration non mdicale avec des consquences (perturbatrices et) indsirables (FDA, traduction personnelle)

    3. valuer le risque de dpendance, pourquoi ? prvention / mdicaments connus pour donner lieu abus et dpendance exemples caricaturaux du pass Mandrax, Thymergix exemples plus proches et plus nuancs Rohypnol, Halcion, Survector, Rivotril incorporation aux plans de dveloppement nombreux travaux et recommandations

    4. valuer le risque de dpendance, volution 1996, 2003, 2009 interdiction bnfice / risque recherche sur valuation animale mthodes confirmes mais pb medicaments nouveaux phase pr-clinique tudes cliniques risk management post marketing

    5. valuer le risque de dpendance, sources nbreuses publications scientifiques principales ref. fin de diaporama guidelines et textes rglementaires FDA 2007, WHO, EMEA 2006 CPDD (College on Problems of Drug Dependence) appui aux instances rglementaires US recherche et consensus / valuation 4 conf spciales 6 dernires annes Alcohol and Drug Dependence 2003, 2006, 2008, 2009

    6. valuer le risque de dpendance dans le traitement des troubles anxieux les barbituriques, pour mmoire les benzodiazpines usage non mdical considr comme abusif abus et dpendance potentiel faible sujets dpendants autre(s) substance(s) (OBrien 2005) tranquillisants et sdatifs population gnrale US 2002-2004 (Becker et al. 2007) usage non mdical 2,3% abus - dpendance / usage 9,8% (# 500 000 pers) les autres mdicaments AD IRS ou IRSNA essentiellement autres ?

    7. le risque de dpendance est li tolrance et dpendance pharmacologiques ni ncessaires ni suffisantes proprits renforantes et effets subjectifs facteurs additionnels structure chimique forme galnique pharmacocintique indications

    8. valuer le risque de dpendance lors du dveloppement dun mdicament stade pr-clinique pharmacologie tudes animales tudes humaines stade des tudes cliniques postmarketing

    9. valuer le risque de dpendance, pharmacologie comparaison des substances connues donnant lieu abus et dpendance classe et structure chimiques profil dactivit pharmacologique dans notre cas opiacs stimulants barbituriques benzodiazpines

    10. valuer le risque de dpendance, tudes chez lanimal plus faciles que tudes humaines haut degr de validit prdictive fiabilit possibilits tendues nombreuses espces singes, souris, rats, pigeons

    11. valuer le risque de dpendance, tudes chez lanimal (suite) discrimination de la substance auto-administration prise de substance contrle prfrence - aversion de place auto-stimulation intra-crbrale Si un produit est choisi de la mme faon quun produit renforant, il a ttes les chances davoir les m proprits renforantes; grande spcificit pharmaco, poss de tester de multiples subst (dt agonistes, antagonistes, partiel agonistes), poss dutiliser longtemps les animaux entrans permet dvaluer la rponse / dose (nbre de rponses + ou % de rpondeurs), et de savoir si on a explor des doses suffisantes (dcroissance deffet qd on <) Autoadministration IV avantages multiples, dt rapidit >> effet > et viitement du pb du got chez lanimal (aversion pour la subst et discrimination du placebo) Malgr la simplicit de principe, les techniques dauto-adm comportent plusieurs variantes (par exemple fixed ratio = nbre de ronses nessaires fixe ; fixed interval = une seule ronse nessaire, mais ar intervalle de temps fixe, permettant dviter linterfreence des effets directs du produit sur le compt; progressive ratio, avec > progr du nbre de rponses ncessaires >> estimation du prix que lanimal est prt payer pour le renforcement; time out period, ou le renforcement est imposs pendant une pariode de temps, qui permet de reprer les compt diffrs par la sdation) Controles obligatoires = au moins un positif et un ngatif (par ex cocaine et srum) Si un produit est choisi de la mme faon quun produit renforant, il a ttes les chances davoir les m proprits renforantes; grande spcificit pharmaco, poss de tester de multiples subst (dt agonistes, antagonistes, partiel agonistes), poss dutiliser longtemps les animaux entrans permet dvaluer la rponse / dose (nbre de rponses + ou % de rpondeurs), et de savoir si on a explor des doses suffisantes (dcroissance deffet qd on <) Autoadministration IV avantages multiples, dt rapidit >> effet > et viitement du pb du got chez lanimal (aversion pour la subst et discrimination du placebo) Malgr la simplicit de principe, les techniques dauto-adm comportent plusieurs variantes (par exemple fixed ratio = nbre de ronses nessaires fixe ; fixed interval = une seule ronse nessaire, mais ar intervalle de temps fixe, permettant dviter linterfreence des effets directs du produit sur le compt; progressive ratio, avec > progr du nbre de rponses ncessaires >> estimation du prix que lanimal est prt payer pour le renforcement; time out period, ou le renforcement est imposs pendant une pariode de temps, qui permet de reprer les compt diffrs par la sdation) Controles obligatoires = au moins un positif et un ngatif (par ex cocaine et srum)

    12. valuer le risque de dpendance, tudes chez lanimal (suite) auto-administration gold standard forte : opiacs, stimulants, alcool moins : barbituriques, > benzos non ou peu, malgr proprits addictives: LSD et cannabis oui, bien que peu addictives : nomifensine et bupropion

    13. valuer les consquences de la dpendance, tudes chez lanimal tude du sevrage spontan ou provoqu observation directe et video techniques de dtection sevrage provoqu discrimination du pentylenetetrazole (PTZ) arrt du comportement oprant Les ractions de sevrage ne sont plus un indicateur princl du potentiel dabus (drogues dabus avec peu ou pas de sevrage cocaine et drogues avec sevrage non abuses IRS -) mais sont imptes pour effets indsirables event dgx et renforcement ngatif sevrage spontan (prcautions de dure et de dose adm, et de priode dval f de la pharmacocin?ique animale) prcipit par un antagoniste au repteur du produit (flumaznil pour les bz), indpendant du mtabolisme et de la cintique mesure des effets attendus selon la classe, mais aussi inattendus, intrt de la video intrt dvaluer le compt oprant puisque non obligatoirement li la dpendance physique et au sevrage Les ractions de sevrage ne sont plus un indicateur princl du potentiel dabus (drogues dabus avec peu ou pas de sevrage cocaine et drogues avec sevrage non abuses IRS -) mais sont imptes pour effets indsirables event dgx et renforcement ngatif sevrage spontan (prcautions de dure et de dose adm, et de priode dval f de la pharmacocin?ique animale) prcipit par un antagoniste au repteur du produit (flumaznil pour les bz), indpendant du mtabolisme et de la cintique mesure des effets attendus selon la classe, mais aussi inattendus, intrt de la video intrt dvaluer le compt oprant puisque non obligatoirement li la dpendance physique et au sevrage

    14. valuer le risque de dpendance, tudes chez lanimal, protocoles et recommandations consensus principales mthodes opiacs surtout sdatifs et stimulants un peu < recommandations officielles FDA, WHO, un peu dates EMEA 2006, tb revues et recommandations CPDD Faire lhistorique du CPDDFaire lhistorique du CPDD

    15. valuer le risque de dpendance, tudes de laboratoire chez lhomme gold standard volontaires avec atcd dabus tudes dose-effet en aigu comparaisons intra-sujet double aveugle vs placebo contrle positif (substance addictive) doses supra-thrapeutiques en unit rsidentielle de recherche sur les substances dabus autres discrimination du produit auto administration non utilises pour lvaluation des nouveaux mdicaments (Carter and Griffith, 2009)

    16. valuer le risque de dpendance, tudes de laboratoire chez lhomme (suite) mesures du potentiel dabus *** toujours plusieurs tests drug liking valuation de neutre ou pas du tout beaucoup de je dteste jaime beaucoup avantages trs sensibles trs utiles pour comparaisons intra-tudes difficiles comparer inter-tudes autres // au drug liking bons effets, mauvais effets, re-consommer, valeur de rue, valeur personnelle (argent)

    17. valuer le risque de dpendance, tudes de laboratoire chez lhomme (suite) mesures du potentiel dabus (suite) Multiple-Choice Procedure choix rpt argent / substance sdatifs et stimulants effets subjectifs et sur lhumeur listes dadjectifs / classes de substances POMS (Profile of Mood States Questionnaire) 65 items, 6 sous-chelles, score composite sensibilit variable / substance et usage ARCI (Addiction Research Center Inventory) forme longue 550 items, courte 49 items vrais - faux 5 chelles, dont MBG pour leuphorie validit ?

    18. valuer le risque de dpendance, tudes de laboratoire chez lhomme (suite) mesures du potentiel dabus (suite) next day questionnaire 24 h aprs la consommation mmoire de la consommation hors effet de la substance mesures des consquences de labus physiologiques (pupilles, TA) psychomotrices cognitives

    19. valuer le risque de dpendance, tudes de laboratoire chez lanimal et chez lhomme exemple de latomoxetine ISRNA approuv FDA dans le THADA (France : ATU nominatives) partir de rsultats ngatifs microdialyse / DA nucleus accumbens auto-administration singe rhesus discrimination / mthylphenidate chez lhomme tude clinique usagers rcratifs (Negus et Fantegrossi, 2008)

    20. valuer le risque de dpendance, tudes cliniques, phase I adjonction aise de mesures du risque de dpendance en labsence dtude spcifique mesures classiques, liking, etc mais volontaires sains risques de faux positifs ou ngatifs ncessit absolue de contrle positif

    21. valuer le risque de dpendance, tudes cliniques, phase II population pertinente atteinte de laffection cible du produit (par ex AP et sdatifs-tranquillisants) dure de plusieurs semaines valution de compliance tolrance et sevrage augmentations de dose tudes doses flexibles gres par les patients ?

    22. valuer le risque de dpendance, tudes cliniques, phase III toujours population cible mais en > nombre reprage deffets II peu frquents possibilits spcifiques / sevrage fin dune tude au long cours re-randomisation avec placebo exclusion des comorbidits addictives envisager des tudes ne les excluant pas

    23. valuer le risque de dpendance, tudes cliniques, phase II et III attention linterprtation des augmentations de dose en recherche deffet thrapeutique comme indiquant un potentiel dabus des effets secondaires soulagement vs euphorie sdation

    24. valuer le risque de dpendance, postmarketing systmes de surveillance agences gouvernementales US (Drug Abuse Warning Network - DAWN, FDA, Toxic Exposure Surveillance Systems, RADARS ) France (CEIP, AFSSAPS) tudes en population gnrale US (National Household Survey on Drug Abuse, Monitoring the Future (enfants dge scolaire), Community Epidemiology Work Group / NIDA) France : INSERM tudes spcifiques / substances risque Tramadol (analgsique opiac faible) Sibutramine (obsit, structure # amphetamine)

    25. daprs Dasgupta et Schnoll, 2009

    26. valuer le risque de dpendance, postmarketing (suite) exemples dune vrification de signal suspicion dusage dviant du clonazepam tude partir des donnes du rgime gnral de la scurit sociale, 5 A dintervalle mthode des clusters identification de 2 groupes dviants de leurs caractristiques de laugmentation de leur nombre avec le temps (Frauger et al, 2009) suspicion dusage dviant de lamitryptiline dans centre mthadone (pour ses proprits anticholinergiques) dosage urinaire >> 15,8% positifs pour amitryptiline usage dangereux dtecter systmatiquement (Peles et al, 2008)

    27. valuer le risque de dpendance, conclusion nouveaux mdicaments ? classes thrapeutiques existantes procdures connues vrais mdicaments nouveaux nouvelles classes thrapeutiques retour aux procdures gnrales voir 2 diapos suivantes (daprs Mansbach et al. 2003)

    30. valuer le risque de dpendance, bibliographie Balster R.L, Bigelow G.E. (2003). Guidelines and methodological reviews concerning drug abuse liability assessment. Drug and Alcohol Depend 70, S13-S40. Mansbach, R. S., D. E. Feltner, et al. (2003). "Incorporating the assessment of abuse liability into the drug discovery and development process." Drug Alcohol Depend 70(3 Suppl): S73-85. EMEA (2006). "Guideline on the non clinical investigation of the dependence potential of medicinal products." Retrieved November 23, 2009, from http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/nonclinical.htm. Negus, S. S. and W. Fantegrossi (2008). "Overview of conference on preclinical abuse liability testing: current methods and future challenges." Drug Alcohol Depend 92(1-3): 301-306. Carter, L. P. and R. R. Griffiths (2009). "Principles of laboratory assessment of drug abuse liability and implications for clinical development." Drug Alcohol Depend 105 Suppl 1: S14-25. Dasgupta, N. and S. H. Schnoll (2009). "Signal detection in post-marketing surveillance for controlled substances." Drug Alcohol Depend 105 Suppl 1: S33-41.