Essais cliniques dans les troubles anxieux Evaluation du risque de d pendance

1. Séminaire du FUAG, Montpellier le 17 décembre 2009 Essais cliniques dans les troubles anxieuxEvaluation du risque de dépendance  Docteur Jean Tignol Professeur de Psychiatrie 40 rue de Cheverus 33000 Bordeaux

2. le risque de dépendance, définition risque de dépendance, ou potentiel d’abus (abuse liability) « probabilité qu’un médicament donne lieu à auto-administration non médicale avec des conséquences (perturbatrices et) indésirables » (FDA, traduction personnelle)

3. évaluer le risque de dépendance, pourquoi ? prévention / médicaments connus pour donner lieu à abus et dépendance exemples caricaturaux du passé Mandrax®, Thymergix® exemples plus proches et plus nuancés Rohypnol®, Halcion®, Survector®, Rivotril® incorporation aux plans de développement nombreux travaux et recommandations

4. évaluer le risque de dépendance, évolution 1996, 2003, 2009 interdiction bénéfice / risque recherche sur évaluation animale méthodes confirmées mais pb medicaments nouveaux phase pré-clinique études cliniques « risk management » post marketing

5. évaluer le risque de dépendance, sources nbreuses publications scientifiques principales ref. fin de diaporama guidelines et textes réglementaires FDA 2007, WHO, EMEA 2006 CPDD (College on Problems of Drug Dependence) appui aux instances règlementaires US recherche et consensus / évaluation 4 conf spéciales 6 dernières années Alcohol and Drug Dependence 2003, 2006, 2008, 2009

6. évaluer le risque de dépendance dans le traitement des troubles anxieux les barbituriques, pour mémoire les benzodiazépines usage non médical considéré comme abusif abus et dépendance potentiel faible sujets dépendants autre(s) substance(s) (O’Brien 2005) tranquillisants et sédatifs population générale US 2002-2004 (Becker et al. 2007) usage non médical 2,3% abus - dépendance / usage 9,8% (# 500 000 pers) les autres médicaments AD IRS ou IRSNA essentiellement autres ?

7. le risque de dépendance est lié à tolérance et dépendance pharmacologiques ni nécessaires ni suffisantes propriétés renforçantes et effets subjectifs facteurs additionnels structure chimique forme galénique pharmacocinétique indications

8. évaluer le risque de dépendance lors du développement d’un médicament stade pré-clinique pharmacologie études animales études humaines stade des études cliniques postmarketing

9. évaluer le risque de dépendance, pharmacologie comparaison à des substances connues donnant lieu à abus et dépendance classe et structure chimiques profil d’activité pharmacologique dans notre cas opiacés stimulants barbituriques benzodiazépines

10. évaluer le risque de dépendance,études chez l’animal plus faciles que études humaines haut degré de validité prédictive fiabilité possibilités étendues nombreuses espèces singes, souris, rats, pigeons

11. évaluer le risque de dépendance, études chez l’animal (suite) discrimination de la substance auto-administration  prise de substance contrôlée préférence - aversion de place auto-stimulation intra-cérébrale Si un produit est choisi de la même façon qu’un produit renforçant, il a ttes les chances d’avoir les m propriétés renforçantes; grande spécificité pharmaco, poss de tester de multiples subst (dt agonistes, antagonistes, partiel agonistes), poss d’utiliser longtemps les animaux entraînés permet d’évaluer la réponse / dose (nbre de réponses + ou % de répondeurs), et de savoir si on a exploré des doses suffisantes (décroissance d’effet qd on <) Autoadministration IV avantages multiples, dt rapidité >> effet > et éviitement du pb du goût chez l’animal (aversion pour la subst et discrimination du placebo) Malgré la simplicité de principe, les techniques d’auto-adm comportent plusieurs variantes (par exemple fixed ratio = nbre de réonses néessaires fixe ; fixed interval = une seule réonse néessaire, mais ar intervalle de temps fixe, permettant d’éviter l’interféreence des effets directs du produit sur le compt ; progressive ratio, avec > progr du nbre de réponses nécessaires >> estimation du prix que l’animal est prêt à payer pour le renforcement ; time out period, ou le renforcement est imposs pendant une pariode de temps, qui permet de repérer les compt différés par la sédation) Controles obligatoires = au moins un positif et un négatif (par ex cocaine et sérum) Si un produit est choisi de la même façon qu’un produit renforçant, il a ttes les chances d’avoir les m propriétés renforçantes; grande spécificité pharmaco, poss de tester de multiples subst (dt agonistes, antagonistes, partiel agonistes), poss d’utiliser longtemps les animaux entraînés permet d’évaluer la réponse / dose (nbre de réponses + ou % de répondeurs), et de savoir si on a exploré des doses suffisantes (décroissance d’effet qd on <) Autoadministration IV avantages multiples, dt rapidité >> effet > et éviitement du pb du goût chez l’animal (aversion pour la subst et discrimination du placebo) Malgré la simplicité de principe, les techniques d’auto-adm comportent plusieurs variantes (par exemple fixed ratio = nbre de réonses néessaires fixe ; fixed interval = une seule réonse néessaire, mais ar intervalle de temps fixe, permettant d’éviter l’interféreence des effets directs du produit sur le compt ; progressive ratio, avec > progr du nbre de réponses nécessaires >> estimation du prix que l’animal est prêt à payer pour le renforcement ; time out period, ou le renforcement est imposs pendant une pariode de temps, qui permet de repérer les compt différés par la sédation) Controles obligatoires = au moins un positif et un négatif (par ex cocaine et sérum)

12. évaluer le risque de dépendance, études chez l’animal (suite) auto-administration « gold standard » forte : opiacés, stimulants, alcool moins : barbituriques, > benzos non ou peu, malgré propriétés addictives: LSD et cannabis oui, bien que peu addictives : nomifensine et bupropion

13. évaluer les conséquences de la dépendance, études chez l’animal étude du sevrage spontané ou provoqué observation directe et video techniques de détection sevrage provoqué discrimination du pentylenetetrazole (PTZ) arrêt du comportement opérant Les réactions de sevrage ne sont plus un indicateur princl du potentiel d’abus (drogues d’abus avec peu ou pas de sevrage – cocaine – et drogues avec sevrage non abusées – IRS -) mais sont imptes pour effets indésirables event dgx et renforcement négatif sevrage spontané (précautions de durée et de dose adm, et de période d’éval f de la pharmacocin?ique animale) précipité par un antagoniste au réepteur du produit (flumazénil pour les bz), indépendant du métabolisme et de la cinétique mesure des effets attendus selon la classe, mais aussi inattendus, intérêt de la video intérêt d’évaluer le compt opérant puisque non obligatoirement lié à la dépendance physique et au sevrage Les réactions de sevrage ne sont plus un indicateur princl du potentiel d’abus (drogues d’abus avec peu ou pas de sevrage – cocaine – et drogues avec sevrage non abusées – IRS -) mais sont imptes pour effets indésirables event dgx et renforcement négatif sevrage spontané (précautions de durée et de dose adm, et de période d’éval f de la pharmacocin?ique animale) précipité par un antagoniste au réepteur du produit (flumazénil pour les bz), indépendant du métabolisme et de la cinétique mesure des effets attendus selon la classe, mais aussi inattendus, intérêt de la video intérêt d’évaluer le compt opérant puisque non obligatoirement lié à la dépendance physique et au sevrage

14. évaluer le risque de dépendance, études chez l’animal, protocoles et recommandations consensus principales méthodes opiacés surtout sédatifs et stimulants un peu < recommandations officielles FDA, WHO, un peu datées EMEA 2006, tb revues et recommandations CPDD Faire l’historique du CPDDFaire l’historique du CPDD

15. évaluer le risque de dépendance,études de laboratoire chez l’homme « gold standard » volontaires avec atcd d’abus études dose-effet en aigu comparaisons intra-sujet double aveugle vs placebo contrôle positif (substance addictive) doses supra-thérapeutiques en unité résidentielle de recherche sur les substances d’abus autres discrimination du produit auto administration non utilisées pour l’évaluation des nouveaux médicaments (Carter and Griffith, 2009)

16. évaluer le risque de dépendance,études de laboratoire chez l’homme (suite) mesures du potentiel d’abus *** toujours plusieurs tests « drug liking » évaluation de « neutre » ou « pas du tout » à « beaucoup » de « je déteste » à « j’aime beaucoup » avantages très sensibles très utiles pour comparaisons intra-études difficiles à comparer inter-études autres // au drug liking bons effets, mauvais effets, re-consommer, valeur de rue, valeur personnelle (argent)

17. évaluer le risque de dépendance,études de laboratoire chez l’homme (suite) mesures du potentiel d’abus (suite) Multiple-Choice Procedure choix répété argent / substance sédatifs et stimulants effets subjectifs et sur l’humeur listes d’adjectifs / classes de substances POMS (Profile of Mood States Questionnaire) 65 items, 6 sous-échelles, score composite sensibilité variable / substance et usage ARCI (Addiction Research Center Inventory) forme longue 550 items, courte 49 items vrais - faux 5 échelles, dont MBG pour l’euphorie validité ?

18. évaluer le risque de dépendance,études de laboratoire chez l’homme (suite) mesures du potentiel d’abus (suite) next day questionnaire 24 h après la consommation mémoire de la consommation hors effet de la substance mesures des conséquences de l’abus physiologiques (pupilles, TA) psychomotrices cognitives

19. évaluer le risque de dépendance,études de laboratoire chez l’animal et chez l’homme exemple de l’atomoxetine ISRNA approuvé FDA dans le THADA (France : ATU nominatives) à partir de résultats négatifs à microdialyse / DA nucleus accumbens auto-administration singe rhesus discrimination / méthylphenidate chez l’homme étude clinique « usagers récréatifs » (Negus et Fantegrossi, 2008)

20. évaluer le risque de dépendance, études cliniques, phase I adjonction aisée de mesures du risque de dépendance en l’absence d’étude spécifique mesures classiques, liking, etc … mais volontaires sains risques de faux positifs ou négatifs nécessité absolue de contrôle positif

21. évaluer le risque de dépendance, études cliniques, phase II population pertinente atteinte de l’affection cible du produit (par ex AP et sédatifs-tranquillisants) durée de plusieurs semaines évalution de compliance tolérance et sevrage augmentations de dose études à doses flexibles gérées par les patients ?

22. évaluer le risque de dépendance, études cliniques, phase III toujours population cible mais en > nombre repérage d’effets II peu fréquents possibilités spécifiques / sevrage fin d’une étude au long cours re-randomisation avec placebo exclusion des comorbidités addictives envisager des études ne les excluant pas

23. évaluer le risque de dépendance, études cliniques, phase II et III attention à l’interprétation des augmentations de dose en recherche d’effet thérapeutique comme indiquant un potentiel d’abus des effets secondaires soulagement vs euphorie sédation

24. évaluer le risque de dépendance, postmarketing systèmes de surveillance agences gouvernementales US (Drug Abuse Warning Network - DAWN, FDA, Toxic Exposure Surveillance Systems, RADARS® …) France (CEIP, AFSSAPS) études en population générale US (National Household Survey on Drug Abuse, Monitoring the Future (enfants d’âge scolaire), Community Epidemiology Work Group / NIDA…) France : INSERM études spécifiques / substances à risque Tramadol® (analgésique opiacé faible) Sibutramine® (obésité, structure # amphetamine)

25. d’après Dasgupta et Schnoll, 2009

26. évaluer le risque de dépendance, postmarketing (suite) exemples d’une vérification de signal suspicion d’usage « déviant » du clonazepam étude à partir des données du régime général de la sécurité sociale, à 5 A d’intervalle méthode des clusters identification de 2 groupes déviants de leurs caractéristiques de l’augmentation de leur nombre avec le temps (Frauger et al, 2009) suspicion d’usage déviant de l’amitryptiline dans centre méthadone (pour ses propriétés anticholinergiques) dosage urinaire >> 15,8% positifs pour amitryptiline usage dangereux à détecter systématiquement (Peles et al, 2008)

27. évaluer le risque de dépendance, conclusion nouveaux médicaments ? classes thérapeutiques existantes procédures connues vrais médicaments nouveaux nouvelles classes thérapeutiques retour aux procédures générales voir 2 diapos suivantes (d’après Mansbach et al. 2003)

30. évaluer le risque de dépendance, bibliographie Balster R.L, Bigelow G.E. (2003). Guidelines and methodological reviews concerning drug abuse liability assessment. Drug and Alcohol Depend 70, S13-S40. Mansbach, R. S., D. E. Feltner, et al. (2003). "Incorporating the assessment of abuse liability into the drug discovery and development process." Drug Alcohol Depend 70(3 Suppl): S73-85. EMEA (2006). "Guideline on the non clinical investigation of the dependence potential of medicinal products." Retrieved November 23, 2009, from http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/nonclinical.htm. Negus, S. S. and W. Fantegrossi (2008). "Overview of conference on preclinical abuse liability testing: current methods and future challenges." Drug Alcohol Depend 92(1-3): 301-306. Carter, L. P. and R. R. Griffiths (2009). "Principles of laboratory assessment of drug abuse liability and implications for clinical development." Drug Alcohol Depend 105 Suppl 1: S14-25. Dasgupta, N. and S. H. Schnoll (2009). "Signal detection in post-marketing surveillance for controlled substances." Drug Alcohol Depend 105 Suppl 1: S33-41.