UPDATE EN CARDIOLOGIA 2013 Lo mejor de 2012 en Lípidos y Prevención Cardiovascular.

1. UPDATE EN CARDIOLOGIA 2013Lo mejor de 2012 en Lípidos y Prevención Cardiovascular. Dr. JJ Gómez Doblas Hospital Universitario Virgen de la Victoria Málaga.

2. Dislipidemia. Inhibicion CETP Cholesteryl ester transfer protein (CETP) is a plasma protein that catalyzes the transfer of CE from HDL to apoB-containing lipoproteins (VLDL and LDL-C) in exchange for Trig. LDL / VLDL LDL-R CE SR-B1 X inhibition Liver CETP FC CE HDL LCAT Free Cholesterol (FC) in Extrahepatic tissues Bile FC

3. dal-VESSEL y dal-plaque

4. Efecto sobre HDL/LDL

5. End point primario

6. Finalizacion de Dalcetrapib Clinical Trial 7/7/2012 “The dal-OUTCOMES trial evaluated the efficacy and safety profile of dalcetrapib when added to existing standard of care in patients with stable coronary heart disease following an acute coronary syndrome. Following the results of the second interim analysis of the dalcetrapib dal-OUTCOMES Phase III trial the Independent Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) has recommended stopping the trial due to a lack of clinically meaningful efficacy. No safety signals relating to the dal-OUTCOMES trial were reported from the DSMC. As a result, Roche has decided to terminate the dal-OUTCOMES trial, as well as all other on-going studies in the dal-HEART program, including dal-PLAQUE 2 and dal-OUTCOMES 2. Additional information will be provided in due course as data become available.” Excerpt from letter to dal-OUTCOMES Investigators from Roche.

7. AMG 145 y REGN727/SAR236553 (REGN727), anticuerposmonoclonaleshumanosque se unen PCSK9 (Proproteinconvertasesubtilisin/kexin type 9)

8. En tres ensayos fase I, tratamiento con con REGN727 redujo de forma significativa el LDL en voluntarios sanos y pacientes con hipercolesterolemia familiar o no. No se aprecio ninguna suspensión de tratamiento por efectos adversos.

9. Dosis respuesta con AMG 145 SC cada 2 semanas. % reducción LDL en 12 semanas

11. En LAPLACE-TIMI 57, 631 pacientes estables con estatinas (y 10% con ezetimibe) se randomizaron a 6 brazos de AMG-145 o placebo. • LDL basal medio fue 120 mg/dL. • Tras 12 sem de tratamiento los niveles de LDL cayeron hasta LDL un 66% con AMG-145. No eventos adversos ni anticuerpos • En un análisis de 284 pacientes con alto riesgo cardiovascular, 90% con la dosis mas alta de AMG-145 alcanzaron los niveles de LDL <70 mg/dL.

12. Hipercolesterolemia LDL > 100 MENDEL study Figure 2 Percentage change in LDL-C concentration from baseline to week 12 in AMG 145 every 2 weeks, placebo every 2 weeks, and daily ezetimibe groups (A) and AMG 145 every 4 weeks, placebo every 4 weeks, and daily ezetimibe groups (B) Data are ... Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet Volume 380, Issue 9858 2012 1995 - 2006

13. Intolerantes a estatinas. GAUSS Trial LDL-C values at baseline and week 12 were measured using preparative ultracentrifugation. Q4W, every 4 weeks; QD, daily; SE, standard error JAMA. 2012;308(23):2497-2506.

14. Hipercolesterolemia familiar. RUTHEFORD study Percentage change from baseline in calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) to week 12. Circulation. 126(20):2408-2417, November 13, 2012.

15. Hipercolesterolemia familiar. REGN727/SAR236553 Percentage change from baseline in calculated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) to week 12. Lancet 2012; 380: 29–36

16. Que esperamos… • The ODYSSEY Outcomes incluira 18000 pacientes con un SCA y LDL fuera de objetivos valorara la eficacia de SAR236553/REGN727 (inyeccion SC de 75 mg SC cada 2 semanas) añadido a dosis maximas de estatinas y evaluara reducción de eventos CV.5 años de seguimiento. Marzo 2018. Fase 3 • Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study - DESCARTES; Fase 2 con AMG 145 que evalúa efectos a las 52 semanas en pacientes con hipercolesterolemia. Abril 2014. • Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk-FOURIER que evalúa efectos sobre muerte cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, ictus o revascularización coronaria con un seguimiento de unos 5 años. 22500 pacientes . Mayo 2018. Fase 3 Fuente: Clinicaltrials.gov

17. 25,673 high-risk patients with occlusive arterial disease from China, Scandinavia and UK Randomized comparison: ER niacin/laropiprant (ERN/LRPT) 2g daily versus placebo Primary end point: Major vascular events after median follow-up of 4 years Pre-specified safety analyses: Median follow-up of 3.4 years (to January 2012) Background LDL-lowering therapy with: Simvastatin 40mg (+/- ezetimibe 10mg) daily

18. HPS2-THRIVE: Diseño y randomizacion

19. HPS2-THRIVE:Suspension del estudio • “In the study, adding the combination of extended-release niacin and laropiprant to statin therapy did not significantly further reduce the risk of the combination of coronary deaths, non-fatal heart attacks, strokes or revascularizations compared to statin therapy. • In addition, there was a statistically significant increase in the incidence of some types of non-fatal serious adverse events in the group that received extended-release niacin/laropiprant. “

20. DIABETES. ESTUDIO ORIGIN

21. El control intensivo tardío no mejora los eventos CV Aumento de la mortalidad con tto intensivo Aumento de mortalidad CV pero NS Reducción evento microvascular (macroalbuminuria) * Las tasas de insulinización en el estudio ACCORD fueron para cualquier uso durante el estudio. I: control glucémico intensivo; E: control glucémico estándar. ^Macrovascular: IM no fatal, ictus no fatal, muerte ECV American Diabetes Association. Diabetes Care 2010.

22. Meta-analisis de los estudiosquecomparan control intensivovsestandard(ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): 27049 pacientes • ↓9% riesgo eventos coronarios mayores, ↓15% riesgo Infarto de miocardio. • No efecto en la incidencia de ICTUS, insuficiencia cardiaca, mortalidad cualquier causa, muerte CV • ↑ 2-5 veces riesgo de hipoglucemias en tto intensivo vs menos intensivo * Seguimiento hasta 5 años para el metaanalisis. † Fatal o non-fatal IM. Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288-98.

23. ORIGIN abarca eventos CV asi como prevención de diabetes Tiempo desde el diagnóstico de la diabetes -15a -10a -5a 0a +5a +10a +15a NAVIGATOR ADVANCE STOP-NIDDM PROactive DREAM ACCORD DPP VADT UKPDS ORIGIN STENO-2 GAA/IOG Diabetes Mellitus tipo 2 Retinopatia, Nefropatia, Neuropatia Enfermedad CV

24. Cuestiones planteadas en el Estudio ORIGIN • ¿Proporcionar insulina basal suficiente (glargina) para conseguir de una manera segura (normoglucemia en ayunas) reduce la incidencia de eventos CV más que el tratamiento estándar en personas con elevación moderada de la glucemia y alto riesgo CV? ¿Los ácidos insaturados (ω-3-acid ethyl esteres 90) reducen la mortalidad CV comparados con placebo? Proporcionar insulina basal, glargina titulada para conseguir GPA normal durante más de 6 años: • ¿Reduce la ECV, complicaciones ojos/riñones, otros eventos? • ¿Retrasa la diabetes en personas con alteraciones de la glucemia? • ¿La hipoglucemia producida por insulina causa daños?

25. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:319-328.

26. n–3 Fatty Acids and Cardiovascular Outcomes in Patients with Dysglycemia The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:309-318.

28. Novedades respecto a las guías 2007 • Nueva escala de recomendación. • 4 niveles de riesgo CV. • Se etiquetan mas países de bajo riesgo. • Concepto de edad-riesgo y tablas de riesgo relativo • Importancia de los factores psicosociales • Papel limitado de los nuevos biomarcadores de riesgo • Tabaquismo pasivo • Objetivos en HTA, DM y Lípidos

29. Recomendaciones:Nueva escala de recomendación • Método convencional: • Niveles de evidencia: A, B y C • Recomendación: I, IIa, IIb o III • Escala GRADE: • Strong o Fuerte: Uno debería recomendar este tratamiento • Weak o débil : Uno podría considerar tras opciones

30. 4 CATEGORIAS DE RIESGO

31. Paises de alto y bajo riesgo •Punto de corte:mortalidad CV y por DM en 2008 para personas de edades comprendidas entre los 45 y los 74 años (220/100.000 varones y 160/100.000 mujeres) •Lowrisk:Andorra, Austria, Belgium, Cyprus, Denmark, Finland, France, Germany, Greece, Iceland, Ireland, Israel, Italy, Luxembourg, Malta, Monaco, The Netherlands, Norway, Portugal, San Marino, Slovenia, Spain, Sweden, Switzerland, United Kingdom •Highrisk: All others •Veryhighrisk: (>500/100,000 for men and >250/100/000 for women): Armenia, Azerbaijan, Belarus, Bulgaria, Georgia, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Latvia, Lithuania, Macedonia FYR, Moldova, Russia, Ukraine, Uzbekistan

32. Nodata <30 30-50 50-70 70-100 100-150 150-200 >200 Agestandardised CHDmortality rates(under65) inmen& women

34. Tabla de riesgo relativo • En personas jóvenes, un riesgo absoluto bajo puede encubrir un riesgo relativo muy alto; el uso de las tablas de riesgo relativo o la estimación de su edad de riesgo son útiles en estas personas y permiten asesorarles sobre la necesidad de cambios en el estilo de vida VARON 55 AÑOS 120/80 CT 270 mg/dl FUMADOR 4 % Riesgo moderado Pero 3 veces mas que otro Varón de la misma edad sin FRC

35. Edad de riesgo o edad vascular Cuende JL et al European Heart Journal (2010) 31, 2351–2358

36. FACTORES PSICOSOCIALES • • Se reconocen los factores psicosociales como factores de riesgo • que contribuyen a un aumento del riesgo CV y peor pronostico. • Estos factores impiden la adherencia al tratamiento y estilo de • vida saludable • Estos factores deberian ser evaluados de forma sistematica para • mejorar el pronostico y calidad de vida de estos pacientes

37. FACTORES PSICOSOCIALES Arch Intern Med. 2012;172(22):1731-1737

38. El uso de estos biomarcadores queda reducido a pacientes con riesgo moderado para reclasificarlos a un riesgo superior con una recomendación débil (IIb B, GRADE débil). LIMITACIONES NUEVOS BIOMARCADORES DE RIESGO

39. LIMITACIONES NUEVOS BIOMARCADORES DE RIESGO Según las guías actuales, la evaluación de la PCR o fibrinógeno en personas de riesgo intermedio para un evento CV prevendría un único evento adicional sobre un periodo de 10 años por cada 400-500 personas bajo screening. N Engl J Med 2012;367:1310-20. Evaluation of C-reactive protein prior to and on-treatment as a predictor of benefit from atorvastatin: observations from the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2012;33:486–494.

40. Como novedad, se resalta la importancia del tabaquismo pasivo y de las leyes que restringen el consumo de tabaco en lugares públicos. TABAQUISMO

41. DIABETES Información nueva importante: • El objetivo terapéutico de HbA1c ha aumentado de < 6,5% a < 7,0%. • Actualmente la aspirina no se recomienda para la prevención primaria en pacientes diabéticos Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66

42. DISLIPEMIA Objetivos • Riesgo Bajo o Moderado: LDL < 115 • Riesgo elevado: LDL < 100 • Riesgo muy alto: LDL < 70 Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66

43. OTROS TRENDING TOPIC DEL AÑO Sugar-sweetened beverages and genetic risk of obesity. N Engl J Med 2012;367:1387–1396. A trial of sugar-free or sugar-sweetened beverages and body weight in children. N Engl J Med 2012;367:1397–1406. A randomized trial of sugar-sweetened beverages and adolescent body weight. N Engl J Med 2012;367:1407–1416. • Use of a Multidrug Pill In Reducing cardiovascular Events (UMPIRE): rationale and design of a randomised controlled trial of a cardiovascular preventive polypill-based strategy in India and Europe. Eur J Prev Cardiol. 2012 Oct 4. Presentado AHA 2012 • Physical activity levels, ownership of goods promoting sedentary behaviour and risk of myocardial infarction: results of the INTERHEART study. Eur Heart J 2012;33:452–466.