Patologi

1. Multippel skleroseEmnekurs for allmennleger Hamar 12.04.13Svein Håkon Ingebretsen LIS Nevrologisk avd, Lillehammer

2. Patologi MS- kronisk immunmediert nevrologisk sykdom som kjennetegnes av inflammasjon, demyelinisering og aksonal degenerasjon i CNS Makroskopisk: plakk mm-cm i hvit og grå substans gitte predileksjonssteder. Skille ferske fra eldre lesjoner Mikroskopisk: Aktiv lesjon: Hypercellulær med fokalt myelin tap (Makrofager, mikroglia og nedbrutt mikroglia) Aksonal skade av varierende grad i de akutte lesjonene I ”normal” hvit substans ses histologiske tegn til mikroskopiske endringer med lett myelin svinn, aksonal skade og reaktive forandringer Kronisk lesjoner: Arrdannelse astrocytær gliose → sklerose

3. Inflammasjons kaskade: Nedbrutt myelin Proinflammatoriske T1-celler Anti-inflammatoriske T2-celler Adhesjonsmolekyler,, integriner, blod-hjerne-barrieren Interleukiner, interferoner, andre cytokiner Demyelinisering /remyelinisering – flekkvis i hvit substans Makrofager, cytotoxiske T-celler oligodendrocytter Begrenset evne for regenerasjon i CNS Ikke sikkert at inflammasjonen er bare negativ – også reparative mekanismer…

4. MS og nevroner Axontap Flekkvis (som følge av inflammasjonplakk) Også i tilsynelatende normal hvit substans Nevrontap som fører til atrofi Sekundært til axontap (retrograd degenerasjon) Små, demyeliniserende plakk i grå substans Disse prosessene starter ofte svært tidlig i sykdomsforløpet Kan forutgå kliniske symptomer Kan forklare at sykdommen ikke synes godt på MR-bilder Atakkvise fasen → Inflammasjon → Vindu for sykdoms modifiserende behandling Progressive fasen → Aksonal degenerasjon → Liten eller ingen grad lar seg påvirke av tilgjengelig behandling

5. Epidemiologi Prevalensen i Norge er cirka 150-180 per 100 000. → ca 7500 i Norge Insidens 6-8 pr 100 000 → 300 nye tilfeller hvert år RRMS (relapsing-remitting MS)(80-90% ) PPMS (primær progressiv MS;) (10-20%) Sykdommen debuterer vanligst omkring 25-30 års alder Kjønnsforskjell K>M Ratio 2,3:1 Arv: Risikoen for å få MS hos førstegrads slektninger er cirka 3-5% Monozygote tvillinger 20-40%

6. Geografiske forskjeller Økende insidens mot pol områdene Vitamin D Virus infeksjoner EBV?(tidlig stimuli av immunsystemet) Genetisk disposisjon (immunrelaterte gener)HLA -DR 15 og -DQ6

7. Naturlig progresjon av MS Cognitive dysfunction Relapses Acute (new and Gd+) MRI activity Brain volume T1 black hole lesion load Subclinical Symptomatic Relapsing-remitting Secondary progressive Increasing disability/deterioration Time Accumulated MRI lesion burden Adapted from: Trapp BD, et al. Neuroscientist. 1999;5:48-57.

8. MS-sykdomstyper

9. EDSS (expanded disability status scale) Brukes i MS- litteratur for å si noe om grad av utfall/funksjonshemming Brukes også i praksis av oss for at vi kan si noe om utfall og sykdomsprogresjon IKKE-lineær skala 0 = ingen utfall 0-4 kun ulike grader av nevrologiske utfall 4 =svekket gangfunksjon 6 = rullestol 10 = død av MS

10. Diagnose • Atakk: ”Pasient rapporterte symptomer eller objektivt vurderte utfall typisk for en inflammatorisk demyeliniserende episode i CNS. Varighet over 24 timer i fravær av feber og infeksjon” • Ved diagnose: • Krav om objektiv nevrologiske utfall ved klinisk us eller parakliniske us (VEP, MR lesjon på lokalisasjon for anamnestisk attakk) • Diagnose: • Kan i prinsippet bygge på kun anamnese og klinisk us ved påvisning av disseminert sykdom i tid og lokalisasjon, men fordrer utelukking av annen sykdom ved tilleggsundersøkelser (MR, spinalpunksjon, VEP) • Kommer ofte til utredning i forbindelse med første kliniske attakk, avhengig av tilleggsundersøkelser

11. MS diagnosekriterier Polmann 2011

12. Prognose • RRMS bedre prognose enn PPMS • Overgang RRMS til SPMS • Positive faktorer for første del av sykdommen: • Ung alder ved diagnosetidspunkt • Lav sykdomsaktivitet første sykdomsår • Opticusnevritt eller sensoriske utfall som debut symptom • Kjønn: K>M

13. Symptomer ved MS Opticus nevritt Internukleær ofthalmoplegi Nystagmus Sensoriske utfall Smerte Svimmelhet Motoriske symptomer Koordinasjon Blære/Tarm funksjon Fatigue Depresjon

14. Videre utredning Sykehistorie Klinisk nevrologisk us MR med kontrast Spinalvæskefunn Evoked-respons (VEP)

15. Sykehistorie Slektsanamnese Tidligere suspekt episode? Uforklarlig slitenhet? Aktuelle symptomer? Vannlating ? ”diffus nevropsykologi” ? Andre kjente sykdommer

16. Klinisk undersøkelse Nevrologisk us: Objektive utfall Visus, øyemotilitet, avblekede papiller, Spastisitet, parese, nedsatt tempo, refleksassymetri, Pos Babinski Lette sensoriske utfall, ataksi, subjektiv kraftsvikt er ofte uspesifikke ”soft signs” og må settes inn i en sammenheng for å være klinisk signifikante.

17. Henvisning • Grad av hast er avhengig av sykehistore og funn ved nevrologisk us • Begrunnet mistanke basert på sykehistore og klinisk us → 3 uker • Subjektive forandringer uten objektive funn → 12 uker • Alvorlige funksjonsnedsettende utfall → Rask vurdering/ innleggelse • Ring nevrologisk vakt hvis usikkerhet vedr hastegrad. Ofte mulighet for ø hjelps timer • Ved henvisning til nevro pol, ønskelig med henvisning også til MR av hodet.

18. MR Hjernen Ryggmargen – i så fall oftest cervicalt Ved tvil /behov for supplerende funn gjøres MR av hele medulla inkl conus Kontrastladende lesjoner er tegn på ”fersk” inflammatorisk aktivitet: et nytt plakk lader kontrast i ca 3 uker Ved CIS gjentas MR etter 3-6 mndr (nytilkomne T2-lesjoner? Kontrastlesjoner?)

19. MR-diff diagnoser med MS ADEM (akutt disseminert encefalomyelitt) CNS vaskulitt Sarkoidose med CNS-manifestasjoner Sjøgrens Ischemi SLE Nevroborreliose B12 mangel Metastaser CADASIL AIDS Encephalitt PML

20. Spinalvæske Tegn til inflammasjon? Intrathecal immunrespons? (Utelukke borreliose) Celletall (av og til lett pleocytose, dvs <30 celler) Økt IgG-ratio? (se/spv) Oligoklonale bånd ved elektroforese ? (iso-elektrisk fokusering) Gjenfinnes samme bånd / IgG i serum eller ikke ?

21. Nevrofysiologi VEP (visual evoked response) Viser forlenget og/eller deformert svar ved mange sykdomsprosesser som rammer synsbanene i et eller annet nivå. Følsom us for demyelinisering.

22. MS-diagnosen → krise for pasienten og familien 12-20 nye per år i Oppland – høy insidens i Innlandet : 2/1000 Diagnosen skal ikke formidles per tlf, brev osv. De fleste har fått ”forvarsel” om at MS er en mulighet Så snart prøvesvar foreligger får pas. time på nevrologisk poliklinikk Bør ha med pårørende Lege med erfaring MS-sykepleier Rask oppfølging både på nevro.pol og lokalt

23. Oppfølging ved diagnosesetting Spørsmål som dukker opp etterhvert Ringe til MS-sykepleier Mye må håndteres lokalt i PHT Reaksjon på diagnose Reaktiv depresjon, søvnvansker, angst Sykemeldingsbehov Informasjonsopphold (mestrings-kurs) ved MS-senteret i Hakadal anbefales

24. MS Behandling Atakk/Schub behandling Solu-Medrol Sykdomsmodifisernde behandling (Kun RRMS) 1 Linje behandling Interferoner og Glatirameracetat 2 Linje behandling Natalizumab og Fingolimod 3 Linje behandling Mitoxantrone Støttebehandling

25. Shub/atakk-behandling med steroider Steroider påvirker inflammasjonen i MS på molekylært nivå: reduksjon av adhesjonsmolekyler redusert nivå av proinflammatoriske cytokiner og sirkulerende CD4 T- og B lymfocytter Relaps =shub= exacerbasjon = atakk=…. Et shub er nytilkomne nevrologiske symptomer >24 timer med spontan tilbakegang etter dager/uker

26. Shub-behandling Høydose steroid bidrar til raskere bedring ved alvorlige shub Uklart om steroider i høydose har effekt på sykdomsforløp Det er ikke sikkert vist at høydose steroid intravenøst er bedre enn per os. Iv SoluMedrol 1 gram x 1 i 3 (-5) dager (innleggelse, dagenhet) Usikkerhet vedr effekt av steroidhale Forskjellige skjema for middels doserte perorale kurer (hjemme behandling )

27. 1 Linje behandling Interferoner Kun effekt på den immunologisk medierte del av sykdommen, dvs på shub. Ingen metoder som kan forutsi eller bekrefte klinisk respons Ingen stor forskjell mellom preparatene ang virkning Mer å vinne ved tidlig oppstart i sykdomsforløpet Ved MS: ca 30 % - reduksjon av shub Forlenger tid til neste shub Antistoffdannelse (nøytraliserende antistoffer) kan være et problem → Bytte behandling

28. Glatirameracetat Pool av syntetisk peptider med aminosyresekvenser likheter med myelin basisk protein Daglig sc injeksjon Ofte foretrukket ved uttalt fatuige Attakkrate reduksjon 30-40% Ingen antistoff dannelse, som har konsekvens for behandlingen

29. Bivirkninger av interferoner og glatirameracetat Influensa-lignende bivirkninger (interferoner) Flushing, dyspnoe (glatirameracetat) Lokal hud reaksjoner, kuler og atrofi Leverenzymstigning og benmargsdepresjon Kan kfr med MS-spl. Paracet/ Ibux

30. 2 linje behandling • Natalizumab (Tysabri) • iv infusjon hver mnd • Indikasjon: • RRMS med høy sykdomsaktivitet, tross behandling med førstelinje medikament dvs Gd+, T1 lesjoner eller mer enn 9 T2 lesjoner +minst ett atakk • Rask utviklende alvorlig RRMS dvs mer enn 2 fuksjonsnedsettende attakk iløpet av ett år og mer enn 1 Gd+ lesjon ved MR. • Virkning: • Monoklonalt antistoff som binder α-4 integrin og blokkerer binding til dens ligand. • Blokkerer med dette aktiverte immuncellers mulihet for for migrasjon over BHB • Effekt: • Attakkrate reduksjon 68%, 80-90 % Reduksjon i MR lesjoner • JC virus serologi tilbys alle → risiko stratifisering mtp PML (progressiv multifokal leukoencephalopati) • Antistoff (Nab) dannelse • Bivirkninger: • Hodepine • Tørre slimhinner • Opportunistiske infeksjoner • Anafylaktiske reaksjoner (spes 2 og 3 infusjon)

31. Fingolimod (Gilenya) • Tablett behandling: 0,5mg daglig • Indikasjon: • RRMS med høy sykdomsaktivitet, tross behandling med førstelinje medikament dvs Gd+, T1 lesjoner eller mer enn 9 T2 lesjoner +minst ett atakk • Rask utviklende alvorlig RRMS dvs mer enn 2 fuksjonsnedsettende attakk iløpet av ett år og mer enn 1 Gd+ lesjon ved MR. • Virkning: • Sphingosine -1- reseptor modulator internalisering av spingosine reseptor på B - og T lymfocytter slik at de blir ufølsomme for reseptor medierte signaler som er nødvendig for å forlate sekundære lymfeknuter • Redistribuering av reaktive lymfocytter til lymfeknuter → Nedsatt inflammasjon i CNS. • Effekt: Attakkrate reduksjon 55 %, 75-80% reduksjon av MR aktivitet. • Før behandling: • VZV, hematologi, EKG • Bivirkninger: • Hjertearytmi • Lymfopeni, leverenzymstigning • Maculaødem • Oppfølging: • Nevrolog 3 og 12 mnd • Øye lege us 3 og 12 mnd • Blodprøver 1,3,6 og 12 mnd • sg

32. 3 linje behandling • Mitoxantrone (Novantrone) • Informasjon: effekt og bivirkninger + ecco-cor, EKG, LPK • Maksimal akkumulativ dose: 120-140 mg/m2 kroppsoverflate • Dose: Mitoxantrone 12 mg/m2 kroppsoverflate (høyde + vekt) • Oppfølging • LPK m/diff. (obs nadir etter ca. 9 dgr.) • LPK & EKG før hver dosering • Ecco-cor hvert år og før hver dose ved  100 mg/m2 kroppsoverflate akkumulert dose • Dose justering etter bivirkninger og effekt

33. Ny behandling? • Nye immunmodulerende medikamenter : • Tecfidera (tidligere kalt BG-12) Tecfidera er i studier vist å kunne bremse antall attakker med ca. 50 prosent. • Aubagio (Teriflunomid). Aubagio bremser med 36 prosent • Stamcelle behandling – Eksperimentell behandling

34. Kontroll hos nevrolog Avhenger av kontroll av sykdomsaktivitet og behandling Ofte i samarbeid med MS sykepleier Ved stabil situasjon og under sykdomsmodifiserende behandling en gang pr år. Ofte med nevrologisk us evt EDSS MR kontroll hvert år i starten, ved symptomer tidligere. Optimal behandling? Adekvat sykdomsmodifiserende behandling? Når slutte sykdomsmodifiserende behandling? Støttebehandling?

35. MS - Rehabilitering • Medikamentell behandling • Atakk-behandling • Sykdomsmodifiserende behandling • Symptomatisk behandling • Sekundærforebygging • Informasjon, kurs, pasientforening • Konkrete målrettede tiltak • Psykososial oppfølging

36. Symptomer ved MS Striplet boks angir spredningen Crayton og medarbeidere, Neurology 2004

37. Støttebehandling ved MS • Krav om forskrivning av spesialist ved enkelte medikamenter: • Fampyra ”Gang pillen” • Indisert for bedring av gangfunksjonen hos voksne pasienter med multippel sklerose og problemer med å gå (EDSS 4-7). • Krav om gangtest før og 4 uker etter startet behandling • HELFO dekning • Må reitereres av spesialist • Sativex • Indikasjoner:  • Behandling for symptomforbedring hos voksne pasienter med moderat til alvorlig spastisitet grunnet multippel sklerose (MS) som ikke har respondert tilstrekkelig på andre antispastiske midler og som viser klinisk signifikant forbedring av spastisitetsrelaterte symptomer under en initial prøvebehandling. • HELFO dekning • A + Blå resept • Må reitereres av spesialist

38. Spastisitet, medikamentell beh.Behandle kun hvis plager av det….. • Oral medikasjon • Baklofen - oftest fast dose, men kan også brukes som behovs-medisin. • Benzodiazepiner • Rivotril – egnet til nattlige spasmer • Sativex • (Neurontin) • Perifer kjemisk blokkade • Botulinumtoxin – henvis til tverrfaglig spastisitetsklinikk ( f eks Ottestad)

39. Spastisitet, kirurgisk behandling • Reversible invasive prosedyrer • Baklofenpumpe • Bakstrengsstimulator? • Irreversible invasive prosedyrer • Intrathecal kjemisk blokkade • Radikal/selektiv funksjonell nevrokirurgi • Femre/bakre rhizotomi • Perifer selektiv neurotomi • Lesjoner i dorsalrot-entry-sonen • Ortopediske inngrep, Plastisk kirurgi

41. Fjerne triggerfaktorer Blæredysfunksjon UVI Hudlesjoner/sår Tarmdysfunksjon Traumer/smerter i undereks. Fysikalsk behandling Kryoterapi (isposer for enkeltmuskler/ hel ekstremitet i is-vann) Hemmende passive bevegelser (Bobath) Egentrening (stå/gå, tøyinger for å forlenge) Plassering av underex (sittestilling) Spastisitet; Andre tiltak

42. Blære-dysfunksjon ved MS

43. Blæredysfunksjon • Utredning • Resturinmåling • Urodynamisk undersøkelse • Behandling • Medikamenter • Anticholinergika (Detrusitol, Vesicare, Toviaz) • Antidiuretisk hormon (Minirin spray) • Kateterisering • Surgjøring av urin • Operativ behandling • Bricker-blære

44. Tarm-dysfunksjon • Obstipasjon • Fecal inkontinens • Uavhengig av blæredysfunksjon • Behandling: • Vannbindende avføringsmiddel (Laktulose, Lunelax,) NB: Nok væske-inntak! • Loperamid (Imodium)

45. Seksuell dysfunksjon • Erektil dysfunksjon/Impotens • Utvikles som regel senere enn blæredysf. • Behandling: Tabletter (Viagra m.fl.), uretralstift (PGE1), sprøyter (PGE1, • Ejakulasjons-dysfunksjon • Seksuell dysfunksjon hos kvinner • Glidekrem, og forøvrig behandle spastisitet, blæredysfunksjon og fatigue

46. Smerter ved MS • Akutt/anfallsvis • Spasmer, l`Hermittes tegn, trigeminusnevralgi • Subakutt • Opticusnevritt, kompresjonsfrakturer, UVI, nervekompresjon • Kronisk • Nevropatiske smerter, feil-/overbelastning, smertefulle spasmer

47. Triggerfaktorer Hyperventilering Varme Emosjoner/angst Stress Røyking Behandling: Kausal behandling Symptombehandling Medikamenter Fysioterapi TENS? Forebygging Smerter

48. Assosiert med Trang til hvile Utålmodighet Lite motivasjon, energi Forverres av Trening Stress Depresjon Ettermiddag Vedvarende aktivitet Bedres av Hvile Søvn Positive opplevelser Typisk ved MS: Verre i varme Fysisk aktivitet verst Hemmer dagliglivet Fatigue

49. Fatigue, vurdering • Økt sykdomsaktivitet? • Revurder medikasjon (bivirkninger?) • Vurder relaterte symptomer • Smerter, søvn, kognisjon, depresjon • Obs diff.diagnoser • Anemi, hypothyreose, myasthenia gravis • Evt. nevropsykologisk vurdering, søvnutredn., EEG, MR, psykiatrisk vurd.

50. Fatigue, ikke-med. behandling • Informasjon, opplæring • Tilrettelegging, energiøkonomisering • Emosjonell støtte for pas. og familien • Kognitiv/atferdsterapi • Støttebehandling • Gradert treningsprogram (m/pauser!)