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Dúvidas denucci@gdenucci.com Arquivo Farmacologia Clínica (incor-2004).ppt Site www.gdenucci.com. Desenvolvimento de um Medicamento. Testes Clínicos (Humanas). Testes Pré-clínicos. Dose (Conc) Resposta clínica. População PK/PD Grandes ensaios clínicos. Vigilância pós-mercado.

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Presentation Transcript
D vidas denucci@gdenucci com arquivo farmacologia cl nica incor 2004 ppt site www gdenucci com

Dúvidas

denucci@gdenucci.com

Arquivo

Farmacologia Clínica (incor-2004).ppt

Site

www.gdenucci.com


D vidas denucci gdenucci arquivo farmacologia cl nica incor 2004 site gdenucci

Desenvolvimento de um Medicamento

Testes Clínicos (Humanas)

Testes Pré-clínicos

Dose (Conc)

Resposta clínica

População PK/PD

Grandes ensaios clínicos

Vigilância pós-mercado

Aumento escalonado

da dose

In vitro PK/PD

Animal PK/PD

Eficácia

Tolerância

PK/PD em população

especiais

Seleção da Dose

Testes em animais

Fase I

Fase II

Fase III

Vols sadios

Fase IV

Poucos pctes

Muitos pctes

População


Farmacologia cl nica
Farmacologia Clínica

  • Avaliação de novas entidades químicas em humanos (primeira administração em humanos)

  • Estudos de biodisponibilidade/bioequivalência

  • Estudos de toxicologia clínica (fitoterápicos)

  • Desenvolvimento de estudos farmacodinâmicos em humanos

  • Desenho e condução de estudos fase II, fase III e fase IV juntamente com outras especialidades


Farmacologia cl nica1
Farmacologia Clínica

  • Apesar de ser considerada Pedra de Toque para desenvolvimento da indústria farmacêutica, a Farmacologia Clínica não é considerada especialidade médica em nosso meio


Phase i study
Phase I Study

  • Safety

  • Tolerability

  • Pharmacokinetic properties

  • Pharmacodynamic effects


Phase i safety
Phase I – Safety

  • Does the drug produce any potentially dangerous effects, e.g. on cardiovascular, respiratory, hepatic or renal function?


Phase i tolerability
Phase I – Tolerability

  • Does the drug produce any unpleasant symptoms, e.g., headache, nausea, drowsiness?


Phase i pharmacokinetic properties
Phase I – Pharmacokinetic properties

  • Is the drug well absorbed? What is the time course of the plasma concentration? Is there evidence of accumulation or non-linear kinetics?


Phase i pharmacodynamic effects
Phase I – Pharmacodynamic effects

  • Does a novel analgesic compound block experimentally induced pain in humans? How does the effect vary with dose?


Phase i studies
Phase I Studies

  • Generally performed in a small number of healthy paid volunteers (normally 20-80).


Tipos de medicamentos no brasil
Tipos de Medicamentos no Brasil

Referência

Similar

Genérico


Medicamento prozac
Medicamento - Prozac

  • Princípio ativo - fluoxetina

  • Forma farmacêutica - comprimido

  • Apresentação - caixa com 14 comprimidos

  • Classe terapêutica - antidepressivo


Medicamento refer ncia
Medicamento Referência

É aquele produzido pelo laboratório inovador (geralmente multinacional), goza de monopólio comercial por período de tempo determinado (patente).

Vendido com marca comercial (Prozac).


Medicamento similar
Medicamento Similar

É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose mas não necessariamente na mesma forma farmacêutica - do medicamento de referência. Supostamente deveria apresentar a mesma eficácia, mas não é exigido até o presente momento estudos de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência.

Vendido com marca comercial (Psiquial).


Medicamento gen rico
Medicamento Genérico

É aquele que contém o mesmo princípio ativo - na mesma dose e forma farmacêutica - de um medicamento de referência. Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêutica e/ou bioequivalência.

Vendido sem marca comercial, apenas pelo nome do princípio ativo (fluoxetina).


Tipos de medicamentos no brasil1
Tipos de Medicamentos no Brasil

Referência - Prozac

Similar - Psiquial

Genérico - Fluoxetina


Tipos de medicamentos no brasil2
Tipos de Medicamentos no Brasil

Referência - Viagra

Similar - não existe (devido a patente)

Genérico - não existe (devido a patente)


Medicamento gen rico1
Medicamento Genérico

Apresenta a mesma eficácia que o medicamento de referência, visto ter sido avaliado através de equivalência farmacêuticae/ou bioequivalência.


Equival ncia farmac utica
Equivalência Farmacêutica

São testes in vitro que avaliam:

  • Teor de princípio ativo

  • Características físicas da formulação

  • Perfil de dissolução em meios aquosos


Bioequival ncia
Bioequivalência

São testes realizados em humanos para avaliar a biodisponibilidade de 2 ou mais formulações


Premissa b sica da bioequival ncia
Premissa Básica da Bioequivalência

Se dois medicamentos são bioequivalentes, eles apresentam a mesma eficácia terapêutica, e portanto são intercambiáveis.


Bioequival ncia1
Bioequivalência

Em uma ocasião o voluntário ou o paciente toma uma formulação (medicamento referência por exemplo) e em outra ocasião ele toma a outra formulação (formulação teste)


Determina o da bioequival ncia
Determinação da Bioequivalência

  • Concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo.

  • Excreção urinária da droga ativa ou metabólito(s) em função do tempo.

  • Qualquer efeito farmacológico agudo apropriado.


Determina o da bioequival ncia1
Determinação da Bioequivalência

  • Em 99.9% dos casos, a avaliação da bioequivalência é feita através da determinação da concentração da droga ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos (plasma) em função do tempo.

  • Este estudo é feito em voluntários sadios de ambos os sexos, tratando-se de estudo clínico aberto, cruzado de duas fases e aleatorizado.


Par metros para estabelecimento de bioequival ncia
Parâmetros para estabelecimento de bioequivalência

  • ASC - extensão da absorção

  • Cmax - pico da absorção


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Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento)

8

6

4

2

0

Concentração plasmática da droga

ASC 0-12h

Horas

0 3 6 9 12


D vidas denucci gdenucci arquivo farmacologia cl nica incor 2004 site gdenucci

Parâmetros farmacocinéticos (após administração oral de um medicamento)

8

6

4

2

0

Cmax

Concentração plasmática da droga

tmax

0 3 6 9 12

Horas


D vidas denucci gdenucci arquivo farmacologia cl nica incor 2004 site gdenucci

Análise estatística para bioequivalência um medicamento)

  • Razões da AUC e Cmax log-transformadas

  • Análise Paramétrica ou não-paramétrica


An lise estat stica para bioequival ncia
Análise estatística para bioequivalência um medicamento)

  • Calcular intervalos de confiança (90%).

  • Os intervalos de confiança devem variar entre 0.8-1.25 (corresponde a + 20%)


Concentra o plasm tica de sertralina em fun o do tempo m dia de 24 vols
Concentração plasmática de sertralina em função do tempo (média de 24 vols)

30

Zoloft (medicamento referência)

Tolrest (medicamento similar)

20

ng/mL

10

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

24

48

72

96

Horas


An lise estat stica de bioequival ncia
Análise estatística de bioequivalência tempo (média de 24 vols)

Análise Estatística

TOL/ZOL

Média Geométrica

90% IC

AUC(0-inf)

94.6

89.3 – 100.3

Cmax

99.9

91.73 – 108.8


Por que gen ricos
Por que Genéricos? tempo (média de 24 vols)

Reduzem os custos!!


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www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Regulação do Mercado Estratégias de Descontos das Marcas

40

34,84

35

Atenol

31,71

30,52

29,41

30

25

20

16,69

16,24

16,01

15

Atenolol

14,37

10

5

0

2000

2001

2002

2003


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www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Redução no custo anual do tratamentoda Hipertensão

500

447,94

407,70

392,40

Atenol

374,59

400

300

214,59

205,84

208,80

183,57

200

Atenolol

100

0

2000

2001

2002

2003


D vidas denucci gdenucci arquivo farmacologia cl nica incor 2004 site gdenucci

www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Aumento do Acesso

ATENOLOL

(Vendas em unidades x 1000)

7.000

6.277

6.000

5.087

4.804

5.000

4.569

4.000

3.127

2.665

3.000

2.543

2.134

2.007

1.904

1.811

1.656

2.000

1.424

1.340

1.000

128

0

0

(11/98 a 10/99)

(11/99 a 10/00)

(11/00 a 10/01)

(11/01 a 10/02)

GENÉRICO

ATENOL

SIMILARES

TOTAL ATENOLOL


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www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Redução no custo anual do tratamentoda Hipercolesterolemia

5.000

Zocor

4.000

3.984,96

3.675,36

3.331,44

3.000

2.900,16

2.000

1.837,44

1.752,96

1.725,12

1.634,40

Sinvastatina

1.000

0

2000

2001

2002

2003


D vidas denucci gdenucci arquivo farmacologia cl nica incor 2004 site gdenucci

www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Aumento do Acesso

Sinvastatina

(vendas em unidades x 1000)

2.500

2.270

2.000

1.484

1.500

953

912

859

1.000

794

727

639

606

405

353

337

500

220

122

0

0

0

(11/98 a 10/99)

(11/99 a 10/00)

(11/00 a 10/01)

(11/01 a 10/02)

GENÉRICO

ZOCOR

SIMILAR

TOTAL


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www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Regulação do Mercado Estratégias de Descontos das Marcas

70

61,07

60

Renitec

50

37,08

40

32,91

29,94

28,55

30

Maleato de

Enalapril

20

22,33

21,96

17,16

10

0

2000

2001

2002

2003


D vidas denucci gdenucci arquivo farmacologia cl nica incor 2004 site gdenucci

www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Aumento do Acesso

Maleato de Enalapril

(Vendas em unidades x 1000)

7.000

5.995

6.000

5.254

5.213

4.992

5.000

4.000

3.033

2.666

3.000

2.520

2.417

2.390

2.221

1.911

2.000

1.653

1.188

1.040

1.000

414

0

0

(11/98 a 10/99)

(11/99 a 10/00)

(11/00 a 10/01)

(11/01 a 10/02)

GENÉRICO

TOTAL ENALAPRIL

RENITEC

SIMILAR


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www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Medicamentos Genéricos

no Brasil

A implantação


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www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Mercado de Genéricos no BrasilEvolução % de vendas em unidades

7

6,60

6,46

6,55

6,41

6,23

5,94

6,09

2002

5,72

6

5,60

5,31

5,03

4,71

5

4,37

4,54

2001

4,04

4

3,52

3,31

3,13

2,94

2,77

2,52

3

2,15

1,73

1,95

2

1,43

1,18

1,00

2000

0,71

0,88

1

0,62

0,47

0,30

0

jul

set

abr

jun

ago

mai

fev

jan

mar

out

nov

dez

Fonte: IMS Health


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www.anvisa.gov.br tempo (média de 24 vols)

Problemas Detectados X Soluções Encontradas

Diferença de preço genérico / referência insignificante

Monitoramento de preço por parte da ANVISA - no mínimo 35% mais barato que o inovador

Campanha de esclarecimento sobre os genéricos dirigida aos médicos

Cultura de prescrição pela marca por parte da classe médica

Falta de informação sobre os genéricos para a população

Campanha de esclarecimento sobre os genéricos dirigida à população


Ethical principles guiding the conduct of research
Ethical Principles Guiding the Conduct of Research tempo (média de 24 vols)

  • Respect for persons

  • Beneficence

  • Justice


Respect for persons
Respect for persons tempo (média de 24 vols)

  • An obligation to respect, and not interfere with, the self-determined choices and actions of autonomous individuals

  • Application to clinical research: informed consent for enrollment and ongoing participation


Beneficence
Beneficence tempo (média de 24 vols)

  • An obligation to never deliberately harm another and to maximize benefits and minimize risks, and promote the welfare of others.

  • Application to clinical research: analysis of risks and benefits and determination that benefits justify the risks.


Justice
Justice tempo (média de 24 vols)

  • An obligation to be fair in the distribution of social goods such as the benefits and burdens of research

  • Application to clinical research: fair procedures and outcomes in the selection of subjects.


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Basic Elements of Informed Consent tempo (média de 24 vols)Each subject shall be provided with a statement or description of the following:

  • 1- That the study involves research, the purposes of the research and the expected duration of the subject´s participation, the procedures to be followed.

  • 2 – Any reasonable foreseeable risks or discomforts to the subject


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Basic Elements of Informed Consent tempo (média de 24 vols)Each subject shall be provided with a statement or description of the following:

  • 3 – Any benefits to the subject or to others which may reasonably be expected from the research

  • 4 – Appropriate alternative procedures or courses of treatment, if any, that might be advantageous to the subject


D vidas denucci gdenucci arquivo farmacologia cl nica incor 2004 site gdenucci
Basic Elements of Informed Consent tempo (média de 24 vols)Each subject shall be provided with a statement or description of the following:

  • 5 – The extent, if any, to which confidentiality of records identifying the subject will be maintained

  • 6 – For research involving more than minimal risk, any compensation or medical treatments for research related injury


D vidas denucci gdenucci arquivo farmacologia cl nica incor 2004 site gdenucci
Basic Elements of Informed Consent tempo (média de 24 vols)Each subject shall be provided with a statement or description of the following:

  • 7 – Who to contact for answers to pertinent questions about the research and research subject´s rights

  • 8 – That participation is voluntarily, refusal to participate will involve no penalty or loss of benefits to which the subject is otherwise entitled, and the subject may discontinue participation at any time without penalty or loss of benefits to which the subject is otherwise entitled


Problem a
Problem tempo (média de 24 vols)a

O uso de voluntários sadios apresenta importantes dilemas médicos.

Medicine and Law (2000) 19:523-525


Dilema tico
Dilema Ético tempo (média de 24 vols)

Sem alguma forma de pagamento, a maior parte dos voluntários não se apresentariam como voluntários.

Medicine and Law (2000) 19:523-525


Dilema m dico
Dilema Médico tempo (média de 24 vols)

Experimentos in vitro e em animais realizados anteriormente aos estudos clínicos não são preditivos do efeito de medicamentos em humanos.

Medicine and Law (2000) 19:523-525


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The Recruitment of Normal Healthy Volunteers: A Review of The Literature on the Use of Financial Incentives

Tishler & Bartholomae

Journal of Clinical Pharmacology, 2002


Participa o hipot tica em um estudo cl nico n 80 vs
Participação hipotética em um estudo clínico The Literature on the Use of Financial Incentives (n=80 VS)

95% dos VS declararam que o incentivo financeiro era a maior razão para participação no estudo.

Bigorra & Banos, 1990


Participa o hipot tica em um estudo cl nico n 239 estudantes de medicina
Participação hipotética em um estudo clínico The Literature on the Use of Financial Incentives(n=239 estudantes de medicina)

<5% incentivo financeiro

30% incentivo financeiro e interesse científico

25-35% somente interesse científico

Bigorra & Banos, 1990


Volunt rios para um estudo com droga alucinog nica n 56 vs
Voluntários para um estudo com droga alucinogênica The Literature on the Use of Financial Incentives (n=56 VS)

Motivação:

  • Necessidades econômicas

  • Interesse científico e curiosidade

  • Procura indireta de apoio psiquiátrico

  • Uso do estudo como veículo para expresão de impulsos não aceitos socialmente

  • Esperança de estimular criatividade através de percepções induzidas pele droga

Escover et al., 1961


Estudo fase i n 79 vs universit rios funcion rios de ind farmac utica
Estudo Fase I The Literature on the Use of Financial Incentives (n=79 VS, universitários, funcionários de ind farmacêutica)

90% incentivo financeiro como a razão principal para participação no estudo.

Hassar et al., 1977


Volunt rios que participaram em estudos cl nicos n 144
Voluntários que participaram em estudos clínicos The Literature on the Use of Financial Incentives (n=144)

93% incentivo financeiro foi a principal razão (jovens mais interessados no incentivo financeiro;idosos mais interessados em exames médicos).

Van Gelderen et al., 1993


Volunt rios que participaram em estudos fase iii e fase iv n 97
Voluntários que participaram em estudos fase III e fase IV The Literature on the Use of Financial Incentives (n=97)

75% incentivo financeiro.

Vrhovac et al., 1990


Aspectos ticos
Aspectos Éticos The Literature on the Use of Financial Incentives

  • Indução indevida (complicado porque o conceito é tanto subjetivo quanto relativo).

  • Tirando vantagem de populações mais carentes.


Normas para pagamento de volunt rios
Normas para pagamento de voluntários The Literature on the Use of Financial Incentives

1 – Modelo de mercado

2 – Modelo de salário

3 – Modelo de reembolso

4 – Modelo de participação


Modelo de mercado
Modelo de Mercado The Literature on the Use of Financial Incentives

  • O valor do pagamento será determinado pelo mercado.

  • Quando não há benefício terapêutico, este modelo permite que o dinheiro seja o incentivo principal.


Modelo de sal rio
Modelo de Salário The Literature on the Use of Financial Incentives

É baseado em uma escala de pagamento referente principalmente ao tempo dispendido, podendo tanto a inconveniência como o desconforto serem também considerados como fatores adicionais.


Modelo de reembolso
Modelo de Reembolso The Literature on the Use of Financial Incentives

Recompensa os voluntários por despesas devidas à participação dos mesmos no estudo.


Modelo de participa o
Modelo de Participação The Literature on the Use of Financial Incentives

O pagamento é baseado em uma porcentagem da compensação que o investigador e/ou instituição recebem pelo estudo.


E a opini o do volunt rio
E a opinião do voluntário? The Literature on the Use of Financial Incentives

Nesta revisão, não foi detectado nenhum estudo interesssado em saber a opinião do voluntário.


Conclus es i
Conclusões - I The Literature on the Use of Financial Incentives

O uso de incentivo financeiro para obter-se voluntários para estudos clínicos é frequentemente uma condição necessária para a realização do estudo.


Conclus es ii
Conclusões - II The Literature on the Use of Financial Incentives

Para proteger o voluntário sadio de indução indevida, os pesquisadores e CEPs devem discutir este assunto mais profundamente.


Conclus es iii
Conclusões - III The Literature on the Use of Financial Incentives

Estudos são necessários para examinar a questão de pagamentos a voluntários, as diversas interrelações entre status sócio-econômico, profisssão, e o limiar entre indução devida e indevida.


Legal issues
Legal Issues The Literature on the Use of Financial Incentives

  • Informed Consent

  • Legal Liability

  • Conflict of Interest

  • Authorship/Rights in Data


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Livro de Daniel (capítulo I) The Literature on the Use of Financial Incentives

8Ora Daniel tomou a firme decisão de não se contaminar com as iguarias do rei e o vinho que era sua bebida. Fez um pedido ao preposto do pessoal para não ter de se contaminar, 9e Deus concedeu a Daniel graça e favor diante do preposto do pessoal. 10O preposto do pessoal disse a Daniel: “Temo que o rei, meu senhor, que fixou vossa alimentação e vossa bebida, vos veja de rostos mais abatidos que os dos jovens de vossa idade, e que vós me torneis culpado do preço de minha cabeça diante do rei”. 11Daniel disse ao guardak que o preposto do pessoal encarregara de Daniel, Hananiá, Mishael e Azariá: 12“Põe teus servos à prova durante dez dias. Que nos sejam dados legumes para comer e água para beber. 13Depois olharás para nosso rosto e o rosto desses moços que comem das iguarias do rei; e age para com teus servos segundo o que vires!” 14Ele lhes deu ouvido e um prazo de dez dias, viu-se que eles tinham melhor aparência do que todos os jovens que comiam das iguarias do rei.


Meu muito mas muito mesmo obrigado
Meu muito, mas muito mesmo obrigado The Literature on the Use of Financial Incentives


Profs drs

Maria Helena C. de Carvalho The Literature on the Use of Financial Incentives

Sérgio Henrique Ferreira

Oswaldo Ramos (in memoriam)

Eduardo Moacyr Krieger

Carlos Ramirez

Francisco Laurindo

Omilton Visconde

Maria Elena Guariento

Elisaldo Carlini

Adib Jatene

Renato Cordeiro

Edson Antunes

Zuleica Bruno Fortes

Roberto Soares de Moura

Giles Rae

Profs Drs


Sociedades e departamentos

SBIC The Literature on the Use of Financial Incentives

SBFTE

FESBE

SBH

Academia Nacional de Medicina

Farmacologia do ICB-USP

Farmacologia da Unicamp

Farmacologia de UFCE

Farmacologia da UFES

Comissão de Ética-FCM-Unicamp

Sociedades e Departamentos