Spolupráce pacientů s lékaři a vědci a mezinárodní spolupráce – příběh rodiny z Hlučínska u Opavy

1. Spolupráce pacientů s lékaři a vědci a mezinárodní spolupráce – příběh rodiny z Hlučínska u Opavy P. Seeman1, R. Mazanec2, J. Irobi3, M. Redlová3, J. Haberlová1, E. Nelis3, P. De Jonghe3, M. Bojar2, V. Timmerman3

2. Hledání nových genů v rodinách s mnohočetným výskytem CMT • Poznání příčiny v podobě nálezu porouchaného genu umožní práce a vývoj nápravy těchto porouchaných příčin • Pacienti sami ale i jejich zdraví příbuzní mohou zásadním způsobem pomoci při poznávání příčin CMT a urychlení pokroku poznání a vývoje zásadních lečebných postupů

3. Jak se to vše událo ?? • Nejméně 150 let už žijí ve zdejším kraji lidé – Vaši příbuzní – předkové – kteří od nástupu dospělosti trpěli postupným ochrnutím dolních končetin • Rodokmen • Lidé z tak veliké rodiny už ani nevědí, že jsou vlastně příbuzní • Vyšetření u různých lékařů

4. V roce 2001 paní Blanka Klouzalová našla kontakt na Společnost C-M-T – sdružení lidí s dědičnými neuropatiemi a vypravila se na setkání do Jánských Lázní • Nesmělý a dokonce zprostředkovaný kontakt na „lékaře z Prahy“ a sdělení, že v Závadě je řada podobně postižených příbuzných • První vyšetření v Praze, viděli jsme už při neurologickém vyšetření, že nejde o běžnou formu dědičné neuropatie • Vyšetřením EMG MUDr. Mazanec zjistil a poznal, že jde o neuropatii čistě motorickou a že lidé nemají postižené senzitivní nervy – což v rodině dříve nikdo nezjistil

5. Czech Republic - Závada Závada

6. S těmito údaji a rodokmenem jsme hledali ve světových časopisech a knihách o kterou neuropatii by nejspíš mohlo jít • Podle věku začátku, způsobu dědičnosti v rodině typu postižení nejvíce odpovídala tzv. dHMN – distální hereditární notorická neuropatie typ II – popsaná v roce 1992 v jediné velké rodině v Belgii a to V.Timmermanem • S V. Timmermanem jsme se vzájemně již znali – hlavně z jeho návštěvy a přednášky na Semináři o CMT v Senátu v r. 2000 v Praze

7. Bylo nutné udělat odběry a podrobné vyšetření u více lidí v rodině • Práce kolegů v Antwerpách přinesla zjištění že se pravděpodobně jedná o poruchu na stejném místě na chromosomu 12 • Bylo nutné vyšetření a odběry u všech dostupných příbuzných včetně zdravých a přivdaných a přiženěných • Pro tyto odběry ale nejdříve nutné sestavit celý rodokmen a pomocí archivu a matriky spojit velký rodokmen Ryšků s velkým rodokmenem Fussů

8. Ryškovi

9. Fussovi

10. Ryškovi a Fussovi 55 DNA vzorků pro vazebnou analýzu: 20postižených žijících a 35nepostižených nebo dosud nepostižených.Celkem v rodině nejméně 33 postižených někteří již nežijí

11. - slabost a atrofie na dolních končetinách - postižení převážně dolních končetin- velmi mírné postižení horních končetin a rukou, - není pes cavus, nejsou deformity

12. -přepadávání špičky a zakopávání - zpočátku slabost často asymetrická

13. hůl a berle po 40. roku věku

14. walking aids in the 40ies

15. Slabost natahovačů palce na nohou jako první příznak – často asymatricky -normální svaly na rukou -živé reflexy na kolenou -snížené nebo vyhaslé reflexy na Achillových šlachách

16. Ochrnutí svalů dolních končetin před 50. rokem věku - Skoro normální svaly a síla na horních končetinách – na rukou

17. Nutnost používat vozík před 50. rokem věku.

18. V dětství a dorostovém věku úplně normální vývoj a svalová síla

19. Osoby v riziku ve věku, kdy se v rodině příznaky choroby objevovaly 15 letá dívka – dcera matky s postižením Jen zvýšené reflexy

20. Dřívější práce v Belgii • 2000 – Irobi et al. – sestavila mapu oblasti 12q24.3 kde leží porucha HMN II region • 2001 – Irobi et al. - vyloučila 5 možných genů v této oblasti • 2002 – Irobi et al. Vyloučila dalších 12 genů, jejichž porucha připadala v úvahu • Oblast polohy genu již nebylo možné dále upřesnit, hledaný gen zůstal i po 6 letech těžké práce neznámý. • Další rodina s HMN a s vazbou na chromozom 12 nebyla nalezena – až do Závady

21. Rozhodující přínos rodiny ze Závady a okolí • Po odběrech v Závadě pokračoval práce hlavně v Antwerpách, kde nejdříve potvrdili, že porucha genu v české rodině leží určitě na stejném místě jako u belgické rodiny • Poloha genu byla upřesněna z 5milionů basí na 1,8 milionu basí a počet genů, které připadaly v úvahu se znížil z 92 na 20 !

22. byl nalezen porouchaný gen – jmenuje se HSP22 • Porucha stejného genu a stejná mutace byla nalezena i u Belgické rodiny

23. Jak nemoc vzniká. • Příčinou nemoci je porucha genu a tím asi dochází k odumírání buněk v míše • Kolegové v Antwerpách ukázali a zjistili, že: -gen HSP22 se vyskytuje silně v nervových buňkách míchy -v pokud je mutace, dochází v buňkách k tvorbě sraženin a ke snížení životaschopnosti nervových buňek

24. K čemu všechna ta vyšetření rodin ? • Celým rozsáhlým a složitým vyšetření bylo možné díky rozsáhlé rodině z Hlučínska – díky její spolupráci a velikosti a životě na stejném místě – zjistit: -čím je nemoc způsobena-kde porucha v genomu-dědičné výbavě- leží-jak ta porucha vypadá-jak je možné tuto vlohu – poruchu zjistit nebo u někoho vyloučit-jak tato porucha genu nejspíš vede k nemoci

25. Další postup: • Pro členy rodiny je teď důležité mít rozmyšleno zda chci výsledky znát a dozvědět se • Zda chci vědět, jestli vlohu nese nebo nenese i moje dítě • Zda vlohu nesu nebo nenesu sám, pokud jsem ve věku, ve kterém choroba v rodině začíná

26. Co je teď možné: • Zjistit jestli osoba vlohu nese nebo nenese – zdědil nebo nezdědil • Kdo vlohu nenese, nemůže ji ani předat svým potomkům • Možnost zjistit během těhotenství zda plod zdědil vlohu nebo nezdědil • U osoby v riziku vyloučit vlohu – nebo i potvrdit

27. Další rodiny k vyšetření AD CMT rodina, CMT1A, MPZ vyloučeno

28. Další rodiny k vyšetření AD-CMT family,CMT1A, MPZ, PMP22 mutations excludedelectrophysiology intermediate

29. Praha Antwerpen J. Irobi P. De Jonghe E. Nelis V. Timmerman R. Mazanec O. Horáček A. Kobesová P. Smetana M. Bojar M. Redlová J. Haberlová P. Seeman Graz …..Milano …..Erlangen ….