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Le funzioni del gene TBX1 : progressi recenti

Le funzioni del gene TBX1 : progressi recenti. Antonio Baldini & Elizabeth Illingworth Telethon Institute of Genetics and Medicine & Institute of Genetics and Biophysics Napoli, Italy. Obiettivi della ricerca di base. Diagnostica molecolare Identificazione del gene che causa la malattia

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Le funzioni del gene TBX1 : progressi recenti

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Presentation Transcript

  1. Le funzioni del gene TBX1:progressi recenti Antonio Baldini & Elizabeth Illingworth Telethon Institute of Genetics and Medicine & Institute of Genetics and Biophysics Napoli, Italy

  2. Obiettivi della ricerca di base • Diagnostica molecolare • Identificazione del gene che causa la malattia • Studi funzionali • Sviluppo delle basi per future terapie (convenzionali o geniche)

  3. FISH Diagnosi di del22q11 del 22

  4. Gene A Gene B A B C D E

  5. Del22q11.2 Cen CDCREL1 CLTCL GPIB RANBP1 DGCR6 SLC25A1 GNB1L ZNF74 PRODH HTF9C STK22A UFD1L LZTR1 NLVCF ARVCF CDC45 HIRA TRXR2 ES2EL COMT HCF2 CRKL CLD5 GSCL TBX1 IDD T10 3Mb (90%) 1.5Mb (10%)

  6. ? Geni e sintomi clinici in sindromi da delezione Regione deleta Geni a c h g b d e f Sintomi clinici

  7. MODELLI ANIMALI NELLO STUDIO DELLE MALATTIE UMANE “Ingegneria cromosomica” Generazione del primo modello murino della del22q11.2 (Lindsay-Illingworth, 1999) Topo Df1 -Arco aortico interrotto -Timo piccolo -Paratiroidi piccole -Anomalie neurocomportamentali

  8. Identificazione del gene critico nel topo del22q11 Tbx1 Cdcrel1 Idd Es2el Comt Ufd1l Hira Df1 Lindsay-Illingworth et al., 2001 Jerome et al., 2001 Merscher et al., 2001

  9. Mutazioni del gene TBX1in pazienti con sintomi da del22q11 ma senza delezione Yagi et al., 2003 Paylor et al., 2006 Zweier et al., 2007

  10. Mutazioni TBX1 F157Y G319S L411P TBX1 NLS1 T-box H194Q 1250delC T-box T-box 1320-1342del

  11. Funzioni del gene • Definizione dei processi di sviluppo in cui il gene e’ coinvolto • Definizione dei tempi in cui il gene e’ necessario

  12. + - Tbx1 Processo di sviluppo espansione differenziamento Cellule progenitrici Cellule differenziate specializzate (per es. cellule muscolari cardiache)

  13. Tbx1 Proliferation Differentiation Cardiac Progenitors (SHF)

  14. Come funziona (I) Tbx1 Gene bersaglio

  15. Come funziona (I) Tbx1 Gene bersaglio Attivazione di “geni bersaglio”

  16. Come funziona (II) Tbx1 X Y

  17. Come funziona (II) Interazioni proteina-proteina con conseguente modifica delle caratteristiche funzionali della proteine coinvolte X Tbx1 Y

  18. Tbx1 A Gene bersaglio (per es. Fgf8) (per es. Smad1) X Tbx1 B

  19. Tbx1-M A Gene bersaglio (per es. Fgf8) (per es. Smad1) X Tbx1 B

  20. Tbx1 A Gene bersaglio (per es. Fgf8) X (per es. Smad1) Tbx1-M B Mutazione in un paziente VCFS

  21. Tbx1 ?

  22. Possibili approcci per ristabilire l’equilibrio (nel topo) • Aumentare il dosaggio di Tbx1 • Eccesso di Tbx1 e’ dannoso (esempi gia’ pubblicati) • Aumentare il dosaggio dei geni bersaglio • Molti geni coinvolti (esempio Fgf8). • Agire sui processi di sviluppo anomalo • Inibire geni che favoriscono il differenziamento o sopprimono la proliferazione cellulare. • Ridurre la sensibilita’ dei tessuti al dosaggio di Tbx1 • ?

  23. Tempi critici di funzionamento Topo 8 12 10 11 7 9 Giorni di gestazione Palatoschisi Difetti cardiaci 20 41 28 33 16 24 Uomo PROBLEMI PSICHIATRICI?

  24. Obiettivi futuri • Definire esattamente il danno (molecolare) derivante dalla perdita di Tbx1. • Se e quando avvengono danni irreversibili. • Identificare meccanismi in grado di “attivare” la copia normale del gene Tbx1 o dei suoi geni bersaglio.

  25. Supporto Finanziario National Institutes of Health (NIH), USA Telethon Italia Comunita’ Europea Ministero Universita’ Ricerca

  26. RINGRAZIAMENTI (Baylor and IBT/TexasA&M) Houston Gabriella Lania Gabriella Fulcoli Cinzia Caprio Luna Pane Rosa Serrentino Diego Circolo Sara Cioffi Huansheng Xu Zhen Zhang Francesca Vitelli Li Chen Hedda Leeming Tom Huynh COLLABORATORI Elizabeth Lindsay-Illingworth Robert Schwartz

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