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第十章 多剂量给药 Multiple Dose Administration

第十章 多剂量给药 Multiple Dose Administration. 山西医科大学药学院 张淑秋. 本章要求： 掌握多剂量给药后药物浓度 - 时间关系式的含义、特征 掌握稳态血药浓度、稳态平均血药浓度的定义与计算。 熟悉蓄积因子、首剂量与维持剂量、血药浓度波动程度的定义与计算。. C ss max. C. C ss min. . t. 单室模型多剂量静注给药. 稳态的形成（给药剂量 X 0 ，给药间隔  ）. 单室模型多剂量静注给药. 稳态的形成. 单室模型多剂量静注给药. 稳态平均浓度.

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第十章 多剂量给药 Multiple Dose Administration

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  1. 第十章 多剂量给药 Multiple Dose Administration 山西医科大学药学院 张淑秋

  2. 本章要求： • 掌握多剂量给药后药物浓度-时间关系式的含义、特征 • 掌握稳态血药浓度、稳态平均血药浓度的定义与计算。 • 熟悉蓄积因子、首剂量与维持剂量、血药浓度波动程度的定义与计算。

  3. Cssmax C Cssmin  t 单室模型多剂量静注给药 • 稳态的形成（给药剂量X0，给药间隔）

  4. 单室模型多剂量静注给药 • 稳态的形成

  5. 单室模型多剂量静注给药 • 稳态平均浓度 • 稳态后某一间隔内AUC0-等于单剂量给药后AUC0- • 可根据单剂量给药后AUC0-求得 稳态平均浓度 • 根据稳态平均浓度可调整给药方案

  6. 单室模型多剂量静注给药 • 坪幅 • 蓄积系数

  7. 单室模型多剂量静注给药 • 达坪分数

  8. 单室模型多剂量静注给药 • 负荷剂量 令首剂量给药后达到： 当 = t1/2, X0* = 2X0

  9. 单室模型多剂量静注给药 • 最佳给药周期

  10. 单室模型多剂量静注给药 例：土霉素在体内t1/2= 9 h，V = 12.5 L, 在长期治疗方案中，希望病人的血药浓度>25 g/mL，并<50 g/mL，若每隔6 h静注250 mg，是否合理？若规定每次剂量为250 mg，给药间隔应多长？

  11. C C t t t t 间歇性静脉滴注

  12. 多剂量口服给药

  13. Chapt 11 非线性药物动力学Nonlinear Pharmacokinetics • 本章要求： • 掌握非线性动力学的特点、识别方法、动力学方程 • 熟悉可能存在非线性动力学的体内过程 • 了解非线性动力学求参数的方法

  14. t1/2 k X0 X0 X0 非线性药物动力学 • 非线性动力学 Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象 • 线性动力学 血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比 t1/2、k、V、Cl与剂量无关 AUC

  15. 非线性动力学特点 • 药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 • 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大 • AUC和C与剂量不成正比 • 动力学过程可能会受到合并用药的影响 • 代谢物的组成比例受剂量的影响

  16. lnC 高剂量 低剂量 t 非线性动力学的识别 • 静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性PK • 以C/X0-t作图若明显不重合，即为非线性PK • 比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致

  17. 非线性动力学过程 • 与吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程 • 与代谢有关的可饱和酶代谢过程 • 与分布有关的可饱和药物与血浆蛋白或组织结合过程 • 酶诱导或抑制动力学

  18. 饱和，零级动力学 -dC/dt 一级动力学 C 非线性动力学方程: Michaelis-Menten方程

  19. 非线性动力学参数的估算 Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：

  20. 非线性动力学参数的估算 Km=0.1 g/mL Vm=0.5 g/(mL •h)

  21. 非线性动力学参数的估算 Km=5 mol/ml Vm=3 mol/(mL•min)

  22. 其他动力学参数的求算 • 清除率Cl 当C>>Km时,Cl与C成反比; 当Km>>C时, Cl与C无关

  23. 其他动力学参数的求算 • 生物半衰期t1/2 当C0>>Km时,t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm

  24. 其他动力学参数的求算 • 药时曲线下面积AUC

  25. Chapt 12 统计矩原理在药动学中的应用Statistic Moment

  26. 本章要求： • 掌握MRT、MAT、MDT、MDIT的含义及MRT的估算方法。 • 熟悉矩量法求算药动学参数的方法。 • 熟悉矩量法研究药物体内过程的原理

  27. 统计矩的定义 k=0 0阶原点矩 k=1 1阶原点矩 k=2 2阶原点矩 把给药后血药浓度-时间曲线看成药物在体内滞留时间的概率分布曲线。

  28. 药时曲线的统计矩含义 药时曲线的零阶矩: C ~ t曲线下面积 药时曲线的一阶矩: tC ~ t曲线下面积

  29. 平均滞留时间（Mean Residence Time, MRT）

  30. AUC与AUMC的计算

  31. 用统计矩法估算动力学参数 对于单室模型静注给药:

  32. 用统计矩法估算动力学参数 对于一级吸收过程: 平均吸收时间 MAT = 1/ka 平均崩解时间 MDIT 平均溶出时间 MDT 零级吸收: MAT = T/2

  33. 固体制剂 崩解 MRTtablet =MDITtablet+MRTpowder 溶出 MRTpowder=MDTpowder+MRTsolution 药物溶液 吸收 MRTsolution=MATsolution+MRTiv 药物进入体内 MRTiv 处置 • 用统计矩法研究药物的体内过程

  34. 胶囊 崩解 2.32h 64.5% 溶出 0.35h 95.3% 吸收首过 1.23h 89.3% 处置 9.19h • 用统计矩法研究药物的体内过程

  35. 布洛芬

  36. 氨苄青霉素 研究同一药物的不同剂型在体内各过程所经历的时间，确定吸收限速步骤；为剂型改革提供依据；适用于线性动力学。

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