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  1. LE LACTATE EN REANIMATION Carole Ichai DAR-Est. CHU de Nice CE n°3, Région Alsace-Lorraine, novembre 2005

  2. Le lactate : A - est exclusivement métabolisé par le foie B - est une molécule toxique C - est toujours issu de la glycolyse via le pyruvate D - peut être métabolisé par le rein E - ne peut pas être utiliséà des fins énergétiques

  3. L'hyperlactatémie au cours du sepsis : A - peut témoigner d'une accélération de la glycolyse B - témoigne toujours d'une hypoxie cellulaire C - témoigne toujours d'un métabolisme anaérobie D - peut témoigner d'une baisse de sa clairance E - reflète le métabolisme du lactate

  4. L'acidose lactique : A - peut être la conséquence d'un choc cardiogénique B - nécessite un traitement par du bicarbonate de sodium C - se définit comme une acidose avec lactatémie > 3 mmol/l D - s'accompagne toujours d'un mauvais pronostic E - peut être la conséquence d'un sepsis grave

  5. METABOLISME DU LACTATE glucose L NADH = k . < 12 fructose 6P P NAD PFK fructose 1,6P ADP NAD NADH ATP n = 2 lactate pyruvate alanine PDH Oxydation phosphorylante Oxalo acétate CO2 + H2O AcétylCoA NADH + O2 NAD + H2O ATP n = 36 ADP Krebs

  6. LACTATE, GLUCOSE ET METABOLISME ENERGETIQUE glucose glucose, 6-phosphate ATP ADP ATP ADP ATP CO2 pyruvate H2O oxygène lactate

  7. LACTATE, GLUCOSE EN HYPOXIE glucose glucose, 6-phosphate ATP ADP ADP ATP X ATP CO2 pyruvate X H2O oxygène lactate

  8. LACTATE = POISON? marqueur pronotique glucose déchet métabolique conséquence ≠ cause - hypoxie lactate - déficit énergétique

  9. HYPERLACTATEMIE = F pronostique Bakker J et al, Am J Surg, 1996 n = 87 chocs septiques * lactatémie (mmol/l) vs survivants ** p < 0,01 p < 0,05 8 p < 0,05 # vs baseline 6 décès (n = 41) * * 4 ** survivants (n = 33) 2 # # 0 temps initial +8h +16h +24h final

  10. HYPERLACTATEMIE ≠ HYPOXIE 1 - Infusion de lactate exogène [lact] > 15-20 mmol/l = non délétère 2 - Muscle et exercice : pH < 7 et [lact] > 10-15 mmol/l = physiologique 3 - Compartimentation métab intra¢ : liaison production ATP glycolytique et fct pompe Na/K ATPase, héxokinase et tumeur 4 -Sepsis : hyperlact = production et élimination hyperlactatémie = production anaérobie d'ATP, mais ≠ déficit en O2

  11. LACTATEMIE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS • pas d'hypoxie intracellulaire • adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 • rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie • métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis • glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis • [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales • [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

  12. LACTATEMIE ET SEPSIS PO2 tissulaire augmente dans le sepsis!!!! modèle de rats endotoxiniques 16 12 contrôle endotoxine 20 mg/kg bolus PO2 épithéliale vésicale (kPa) endotoxine 10 mg/kg en 30' 8 endotoxin 4 0 0 1 2 3 Rosser et al, Am J Physiol 1996 temps (h)

  13. LACTATE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS • pas d'hypoxie intracellulaire • adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 • rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie • métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis • glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis • [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales • [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

  14. C cardio Control CS réfract CS Surv CS Surv CS DCD CS DCD LACTATE ET SEPSIS Levy et al, Crit Care Med 2000; 28: 114-19 60 pts en choc septique

  15. LACTATE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS • pas d'hypoxie intracellulaire • adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 • rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie • métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis • glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis • [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales • [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

  16. LACTATE ET SEPSIS Hyperproduction de lactate 1 - Endotoxines synthèse mRNA transporteur du glucose(Widnell CC et al, FASEB J, 1990) 2 - Baisse activité PDH : bloque entrée dans cycle de Krebs (Vary TC, Shock, 1996) 3 - Rôle des catécholamines : couplage pompe Na/K ATPase et pyruvate kinase (James JH et al, Lancet, 1999)

  17. LACTATE ET CATECHOLAMINES (James JH et al, Lancet 1999) Compartiment "oxydatif" Compartiment "glycolytique" adrénaline glycogène + glycogénolyse AMPc O2 glucose 6-P + ADP 2K pompe Na/K glycolyse 3Na ATP pyruvate lactate lactate mitochondrie

  18. LACTATE, ADRENALINE, POMPE Na/K-ATPase Day et al, Lancet 1996; 348: 219-23 23 patients en sepsis sévère µg/kg/mn 0 0.1 0.25 0.5 0.25 0.1 0

  19. B LACTATE ET POMPE Na/K-ATPase James et al, J Clin Invest 1996; 10: 2388-97 Production musculaire de lactate chez le rat A : ligature coecale (contrôle : sham) B : injection péritonéale LPS E. Coli (contrôle : NaCl)

  20. HYPERLACTATEMIE ET SEPSIS Lancet 2005; 365: 871-5 14 patients en choc septique, microdialyse musculaire . PO2 muscul. inchangée . L/P = entre muscle et sang et non modifiée avec ouabaine

  21. LACTATE ET SEPSIS Hyperproduction de lactate : rôle du poumon 15 Contrôle Endotoxine 10 5 0 -5 poumon rein intestin foie muscle Bellomo et al, Chest 1996; 110: 198-204

  22. 2 r = 0,034 p < 0,29 SEPSIS ET CLAIRANCE DU LACTATE Levraut J et al, Am J Resp Crit Care Med, 1998 n = 34 patients en hémofiltration 1/ Cl lact (l/kg/h) production de lactate (µmol/kg/h) 3 2000 2.5 1500 2 1.5 1000 1 2 r = 0,729 p < 0,0001 0.5 500 1 2 3 4 1 2 3 4 lactatémie (mmol/l) lactatémie (mmol/l)

  23. LA LACTATEMIE 1 2 < 1,5 mmol/l 1300-1500 mmol/j 1300-1500 mmol/j élimination production =

  24. Production Utilisation LACTATEMIE lactatémie (mmol/l) lactatémie (mmol/l) Lactatémie = 1 mmol/l Production = 200 mmol/h Clairance = 200 l/h Lactatémie = 1 mmol/l Production = 20 mmol/h Clairance = 20 l/h METABOLISME DU LACTATE

  25. lactatémie : 3.1 mM clairance : 384 ml/kg/h production endogène: 19 µmol/kg/min METABOLISME DU LACTATE 4 3 2 ∆ lactatémie (mmol/l) 1 lactatémie : 0,8 mM clairance : 1,777ml/kg/h production endogène : 23,4 µmol/kg/min 0 LACTATE INFUSION temps (sec) 0 10 20 30 40 50 60 Levraut et al, AJRCCM, 1998

  26. METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: 705-10 Patients normo ou légèrement hyperlactatémiques • Mesure production et clairance du lactate • Mesures réalisées dans les 48 premières heures du sepsis • Test d'hyperlactatémie • Présentation générale • Inclusion de 56 patients de 52 ± 19 ans • Sepsis d’origine pulmonaire (64%) et digestive (27%) • Mortalité à J28 : 30,4% (MOF, choc, hypoxie)

  27. Clair lactate (l/kg/h) 0.86 ± 0.32 0.56 ± 0.18 0.002 Prod endogène lactate (mmol/kg/h) 1.19 ± 0.63 0.89 ± 0.24 0.055 METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: 705-10 p Survivants DCD Lactatémie (mmol/l) 1.4 ± 0.5 1.6 ± 0.7 0.20

  28. LACTATE = SUBSTRAT? glucose mécanisme d'adaptation substrat énergétique ≠poison ≠hypoxie pyruvate - navette (NAD/NADH) lactate - échanges interorganes

  29. ECHANGES INTERORGANES Glucose Foie (70%) GR O2 glucose glucose 6 ADP ADP ß-oxydation ATP 6 ATP lactate lactate H2O Lactate

  30. LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE Réoxygénation X glucose glucose, 6-phosphate ATP ADP X ADP ATP CO2 pyruvate oxygène H2O lactate ROS

  31. LACTATE & ISCHEMIE-REPERFUSION patients de chirurgie cardiaque (CABPG) 14 to 16 h après chirurgie Cardiopulm bypass hypertonic lactate 11.3% (2.5 ml/kg in 15 min) Off-pump coronary bypass hypertonic lactate 11.3% (2.5 ml/kg in 15 min) Cardiopulm bypass hypertonic saline 5.85% (2.5 ml/kg in 15 min) CPB-Lact (n = 20) CBP-NaCl (n = 20) OPCBP-Lact (n = 20) même management postopératoire

  32. LACTATE & ISCHEMIA-REPERFUSION

  33. LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 1997; 744: 105-11) ** 100 ** * p < 0.0001 vs glucose 3 mM ** p < 0.0001 vs gluc & gluc + lact * 80 60 neuronal functional slices (%) after 5 min hypoxia and 30 min reoxygenation 40 * 20 0 3 mM glucose 6 mM lactate 3 mM glucose + 0.2 mM IAA 1.5 mM glucose + 3 mM lactate 6 mM lactate + 0.2 mM IAA

  34. LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) ischémie globale transitoire (TGI) (5 min) - 1ère partie coupes d'hippocampe ± cyano-4-hydroxycynnamate (4-CIN) ( transporteur du lactate) = 4-CIN 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose = groupe contrôle injection NaCl 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose ou 5 mM lactate = 4-CIN 30, 60, 90, 120 avant décapitation incubation avec 5 mM lactate

  35. LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) * p < 0.0003 glucose 2.5 mM lactate 5 mM 100 ** p < 0.000008 90 fct neuronale(%) 90 min après incubation avec glucose ou lactate 80 * * 70 ** 60 50 120 min contrôle 90 min 60 min 30 min tps écoulé (mn) entre l'injection de 4-CIN & préparation des coupes

  36. LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) ischémie globale transitoire (TGI) (5 min) - 2ème partie coupes d'hippocampe après 7 jours - évaluation électrophysiologique - évaluation histologique groupe TGI 4-CIN 60 min avant décapitation groupeTGI injection de NaCl contrôle opérés injection de 4 -CIN

  37. LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) 70 60 50 40 lésions hippocampal es(%) mesureés 7 jours après TGI 30 20 10 0 NaCl 60 min avant TGI sham (4-CIN) control 4-CIN 60 min avant TGI

  38. CONCLUSION "Lactic acid: new roles in a new millenium" Gladden, PNAS 2001; 98: 395-97

  39. Le lactate : A - est exclusivement métabolisé par le foie B - est une molécule toxique C - est toujours issu de la glycolyse via le pyruvate D - peut être métabolisé par le rein E - ne peut pas être utiliséà des fins énergétiques Réponse : C, D

  40. L'hyperlactatémie au cours du sepsis : A - peut témoigner d'une accélération de la glycolyse B - témoigne toujours d'une hypoxie cellulaire C - témoigne toujours d'un métabolisme anaérobie D - peut témoigner d'une baisse de sa clairance E - reflète le métabolisme du lactate Réponses : A, D

  41. L'acidose lactique : A - peut être la conséquence d'un choc cardiogénique B - nécessite un traitement par du bicarbonate de sodium C - se définit comme une acidose avec lactatémie > 3 mmol/l D - s'accompagne toujours d'un mauvais pronostic E - peut être la conséquence d'un sepsis grave Réponses : A, E