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Quelques d é finitions

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Quelques d é finitions. Arbre = réseau connexe non cyclique. noeud. branche. Réseau connexe non cyclique. Réseau connexe cyclique. Réseau non connexe non cyclique. Jeong et al, Nature 2001. Qualit é du r é seau d ’ interactions.

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Presentation Transcript
quelques d finitions
Quelques définitions

Arbre = réseau connexe non cyclique

noeud

branche

Réseau connexe non cyclique

Réseau connexe cyclique

Réseau non connexe non cyclique

qualit du r seau d interactions
Qualité du réseau d’interactions

Très nombreuses interactions protéine/protéine détectées par différentes méthodes

  • Pourquoi ?
  • Les méthodes sont prévues pour détecter des interactions différentes (binaire pour le double hybride, interactions fortes pour la protéomique, etc.)
  • Les méthodes se trompent (faux positifs, faux négatifs)

Nécessité de valider les résultats

qualit du r seau d interactions1
Qualité du réseau d’interactions

Construction d’un ensemble d’interactions validées manuellement

10 907 interactions impliquant 1308 protéines de la levure Saccharomyces cerevisiae (http://mips.gsf.de/proj/yeast/catalogues/complexes/index.html)

  • Coverage (couverture) : fraction des interactions de référence analysées par une méthode donnée
  • Accuracy (précision) : fraction des interactions de référence retrouvées par une méthode donnée

Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403

qualit du r seau d interactions2
Qualité du réseau d’interactions

Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403

qualit du r seau d interactions3
Qualité du réseau d’interactions

Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403

qualit du r seau d interactions4
Qualité du réseau d’interactions

Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403

qualit du r seau d interactions5
Qualité du réseau d’interactions

Filtrage : interactions détectées trois fois pour le double-hybride, par exemple

Von Mering et al, Nature (2002) 417:399-403

slide9

http://string.embl.de/

Von Mering et al. (2005) Nucleic Acids Research, 33:D433–D437

distance et distance caract ristique d un r seau
Distance et Distance caractéristique d’un réseau
  • la distanced(u,v) est la longueur du plus court chemin connectant deux noeuds, c-à-d le nombre minimal de noeuds qu’il faut traverser pour se rendre d’un noeud u à un noeud v
  • la distance caractéristiqueL = meanu,v d(u,v) d’un graphe est la longueur moyenne du plus court chemin connectant deux noeuds

http://mathworld.wolfram.com/GraphDistance.html

diam tre d un r seau
Diamètre d’un réseau

3

4

5

7

  • le diamètreD = maxu,v d(u,v) d’un graphe est la longueur du plus long des plus courts chemins connectant deux noeuds, c’est-à-dire le nombre maximal de noeuds qu’il faut traverser pour se rendre d’un noeud u à un noeud v lorsque les retours, détours et boucles sont interdits

http://mathworld.wolfram.com/GraphDiameter.html

r seaux small world
Réseaux « Small-World »
  • dans un réseau Small-World, la plupart des noeuds sont voisins les uns des autres, c-à-d qu’il faut traverser un petit nombre de noeuds pour se rendre d’un noeud u à un noeud vex : WWW ; liens sociaux entre les êtres humains formellement, on dit que son diamètre est petit (D ≤ 6)
  • ces réseaux ont des distances caractéristiques faibles

http://en.wikipedia.org/wiki/Small-world_network

connectivit d un r seau
Connectivité d’un réseau
  • la connectivité K d’un réseau est le nombre minimal de liens connectant deux noeuds u et v
  • formellement, c’est le nombre minimal de noeuds qu’il faut supprimer pour déconnecter le réseau

http://web.hamline.edu/~lcopes/SciMathMN/concepts/cevcon.html

connectivit d un noeud
la connectivité K d’un noeud (protéine i) est le nombre de liens émanant du noeud iConnectivité d’un noeud

Exponential

Scale-free

HUB

Jeong et al, Nature 2000

slide18

Modular organization of cellular networks

D

0

1

P - polarity

R - Ras related pathway

H - Highly osmotic conditions

M - Mating/filamentation

Rives AW et al. PNAS, 2003

slide19

Modular organization of cellular networks

- Modules

- Intermodular connections

Rives AW et al. PNAS, 2003

recherche de modules
Recherche de modules

Gavin et al. (2006) Nature, doi:10.1038/nature04532

recherche de modules1
Recherche de modules

A(i,j) : indice de socio-affinité

ni;j|i=bait : nombre of fois où protéines i et j sont retrouvées quand I est étiquettée

: nombre of proies récupérées quand i est un appât

: nombre de fois où protéines i and j sont copurifiées avec d’autres appâts.

Gavin et al. (2006) Nature, doi:10.1038/nature04532

recherche de modules2
Recherche de modules

Gavin et al. (2006) Nature, doi:10.1038/nature04532

recherche de modules3
Recherche de modules

Gavin et al. (2006) Nature, doi:10.1038/nature04532

essentialit des g nes
Essentialité des gènes

Yu et al (2004) Trends in Genetics 20:227-231

essentialit des g nes1
Essentialité des gènes

Hubs : 1061 protéines qui ont le plus grand nombre d’interactions

Yu et al (2004) Trends in Genetics 20:227-231

robustesse du r seau aux mutations
Robustesse du réseau aux mutations

Jeong et al, Nature 2000

robustesse du r seau aux mutations1
Robustesse du réseau aux mutations

Freeland et al. (2000) Mol. Biol. Evol. 17:511–518

perspectives combiner les r seaux
Perspectives : combiner les réseaux

Kelley & Iteker (2005) Nature Biotechnology23:561-566

slide29

AD

B

A

Reporter gene

DBD

Large-scale experimental methods for revealing

protein-protein interactions:

Yeast Two Hybrid Assay

DNA

Uetz P, et al.A comprehensive analysis of protein-protein interactions in Saccharomyces cerevisiae.

Nature. 2000 Feb 10;403(6770):623-7.( 981 interactions, 1044 proteins )

Ito T, et al.A comprehensive two-hybrid analysis to explore the yeast protein interactome.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Apr 10;98(8):4569-74.( 4393 interactions, 3278 proteins )

slide30

Large-scale experimental methods for revealing

protein-protein interactions:

Tandem Affinity Purification-

MassSpectrometry

Gavin AC, et al.Functional organization of the yeast proteome by

systematic analysis of protein complexes.

Nature. 2002 Jan 10; 415, 141-147.

( 31304 interactions, 1361 proteins )

slide31

Large-scale experimental methods for revealing

protein-protein interactions:

Tandem Affinity Purification-

MassSpectrometry

Gavin AC, et al.Nature. 2006

( ~ 500 complexes, involving ~ 60% of yeast genes )

slide32

Large-scale experimental methods for revealing

protein-protein interactions:

  • Yeast Two Hybrid ~6,400 interactions
  • Pull-down ~42,000 interactions
  • Overlap:
  • ~400 interactions detected by all experiments
  • ~2500 interactions detected by more than one experiment
  • Small overlap is due to:
  • incomplete coverage of yeast interactome by large-scale screens
  • limitations of experimental techniques (high false positive rates,

inability to capture interactions between certain classes of genes)

slide33

PCA

(Protein fragment Complementation Assays)

Screening

A B

Quantitation Pharmacology

A

B

Localization Trafficking

Screening

Dynamics Pharmacology

Localization Trafficking

slide34

Requirements for Network Visualization

  • Molecular interactions are detected directly.
  • Extremely high dynamic range
  • Genes are expressed in a relevant cellular context, in which components of the underlying pathway exist.
  • Events induced by any pathway perturbation can be detected, linking specific interactions to specific pathways.
  • Subcellular locations of protein complexes can be determined unambiguously.
  • Can be scaled and require no specialized detection technology.
slide35

I/Io

Or

Ic/ In

Time

B

A

P1

Assay1

P1

Assay2

Module 3

A

Module 1

Module 2

Module 1

Module 2

Module 3

P3

P1

P2

Assays

Module 1

Module 2

Module 3