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Posicionamiento terapéutico de los nuevos anticoagulantes

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Posicionamiento terapéutico de los nuevos anticoagulantes. iciar.martinez@ssib.es Curso de Metodología de Evaluación de nuevos fármacos Bilbao 1-2 Jun 2012 Organizado por la delegación de la SEFH del País Vasco. ¿posicionamiento terapÉUtico ?.

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posicionamiento terap utico de los nuevos anticoagulantes

Posicionamiento terapéutico de los nuevos anticoagulantes

iciar.martinez@ssib.es

Curso de Metodología de Evaluación de nuevos fármacos

Bilbao 1-2 Jun 2012

Organizado por la delegación de la SEFH del País Vasco

posicionamiento terap utico
¿posicionamiento terapÉUtico?
  • Toma de decisión de qué lugar debe ocupar un medicamento para una indicación concreta
    • Para una Guía,
    • Para un protocolo,…
qu criterios se deben seguir
¿qué criterios se deben seguir?

Criterios de evidencia científica

  • Los pasos a seguir:
    • Identificar la indicación a estudiar
    • Identificar todos los fármacos disponibles para esa indicación
        • El goldstandard
        • Las alternativas terapéuticas
    • ¿Qué aporta el nuevo fármaco?
    • ¿Qué subgrupo de paciente se va a ver más beneficiado?
qu aporta el nuevo f rmaco
¿QUÉ APORTA EL NUEVO FÁRMACO?
  • La utilidad de un nuevo fármaco debe compararse con las alternativas en base a criterios:
  • Criterios secundarios:
    • CONVENIENCIA
    • COSTE
  • Criterios primarios:
    • EFICACIA
    • SEGURIDAD

Relación Coste-efectividad

Relación Beneficio-Riesgo

De Vries TP, Henning RH, Hogerzailm HV, Fresl DA. Guía de la Buena prescripción. Ginebra OMS 1998

qu aporta el nuevo f rmaco1
¿QUÉ APORTA EL NUEVO FÁRMACO?
  • La utilidad de un nuevo fármaco debe compararse con las alternativas en base a criterios:
  • Criterios secundarios:
    • CONVENIENCIA
  • Criterios primarios:
    • EFICACIA
    • SEGURIDAD
    • COSTE

Relación Coste-efectividad

Relación Beneficio-Riesgo

Modificado De Vries TP, Henning RH, Hogerzailm HV, Fresl DA. Guía de la Buena prescripción. Ginebra OMS 1998

cu l es nuestra indicaci n cu l es el gold standard
¿Cuál es nuestrA indicación? ¿Cuál es el goldstandard ?
  • Indicación: Fibrilación auricular no valvular
  • Warfarina/acenocumarol para conseguir estar >65% del tiempo en un rango de INR= 2-3
qu aportan los nuevos acos
¿qué aportan los nuevos acos?

Prevención del tromboembolismo en pacientes con FA no valvular eficaz y segura sin requerir control analítico

panorama para posicionar
Panorama para posicionar…

Terapia estándar

Terapias nuevas

evaluaci n de la eficacia seguridad en los eecc
Evaluación de la eficacia/seguridad en los eecc

Fuentes de información

Variables de eficacia/seguridad

Tipos de estudio

de d nde sacamos la informaci n

Fuentes de información

¿de dónde sacamos la información?
  • Identificar las fuentes de información

Basada en Haynes RB, ACP J Club 2006;145(3):A8 y the Dartmouth/Yale EBM Page Generator

1 er escal n fuentes primarias de los nuevos aco

Fuentes de información

1er escalón: fuentes primarias de los nuevos aco

ARISTOTLE

1) Granger CB et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15; 365(11):981-92.

RE-LY

2) Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17; 361(12):1139-51. Erratum in: N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1877.

ROCKET AF

3) Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8; 365(10):883-91.

Además de los ensayos pivotales se han empleado los informes de las agencias EMA, FDA y publicaciones en que se describen los resultados de los análisis de subgrupos de dichos ensayos clínicos

qu debemos mirar en eficacia para posicionarnos

Variables de eficacia/seguridad

¿Qué debemos mirar en eficacia para posicionarnos?

Se debe elegir el fármaco/indicación con mejor balance beneficio/riesgo

  • 2 factores a considerar:
    • Tipo de variable (morbi-mortalidad)
    • Magnitud del resultado
cada resultado nos da una interpretaci n

Variables de eficacia/seguridad

Cada resultado nos da una Interpretación…
  • Resultados primarios
    • Variable simple
    • Variable compuesta: considerar los componentes de forma

disgregada

  • Resultados secundarios
  • Análisis de subgrupos
cu les son las variables de eficacia evaluadas en los nuevos aco

Variables de eficacia/seguridad

¿Cuáles son las vaRiables de eficacia evaluadas EN LOS NUEVOS ACO?
  • Variable principal de eficacia (compuesta):
    • Ictus o embolismo sistémico
  • Variables secundarias de eficacia
    • Ictus total
      • Ictus hemorrágico
      • Ictus isquémico o de origen desconocido
    • Embolismo sistémico
  • Otras Variables secundarias de eficacia
    • Infarto de miocardio, Embolismo pulmonar, Muerte por cualquier causa , Muerte de causa cardiovascular, Hospitalización
    • Variables compuestas secundarias (ictus+ embolismo sistémico+ IAM+ muerte por cualquier causa)
cu les son las variables de seguridad evaluadas en los nuevos aco

Variables de eficacia/seguridad

¿Cuáles son las vaRiables de seguridad evaluadas EN LOS NUEVOS ACO?

Clasificación TIMI 

  • Hemorragia mayor 
  • Hemorragia mayor intracraneal 
  • Hemorragia mayor extracraneal 
  • Hemorragia gastrointestinal
  • Hemorragia mayor fatal
  • Hemorragia no mayor, clínicamente relevante
relevancia cl nica de los eecc
Relevancia clínica de los eecc

Relevancia clínica

Subgrupos de pacientes

magnitud del resultado valoraci n de la relevancia cl nica

Relevancia clínica

Magnitud del resultado: valoración de la relevancia clínica
  • ¿sólo miramos la p<0.05?
  • ¿Qué ocurre si p<0.05 pero no es relevante clínicamente?
c mo se establece la relevancia cl nica el valor delta

Relevancia clínica

¿Cómo se establece la relevancia clínica? El valor delta

En base a la opinión de expertos/agencias

Si no hay ningún delta predefinido en la metodología del EECC debe estar justificado

qu delta se ha empleado en nuevos aco

Relevancia clínica

¿Qué delta se ha empleado en nuevos aco?

En el apartado de metodología

RE-LY y ROCKET AF (RR 1,46)

ARISTOTLE (RR 1,38)

¿Por qué emplean diferentes valores delta?

RE-LY y ROCKET AF, toma como referencia el resultado del meta-análisis de Hart RG de warfarina frente a placebo, mientras que ARISTOTLE, la referencia se extrae del ensayo de ximelagatran

slide24

Relevancia clínica

Comparación márgenes de relevancia clínica definidos y Resultados de eficacia (variable principal ictus / embolismo sistémico)
qu subgrupos se deben considerar

Análisis de subgrupos

¿qué subgrupos se deben considerar?

Se han estudiado: edad, sexo, etnia, peso, IMC, función renal, IC, HTA, DM, IAM previo, uso previo AAS, AVK o IBP, CHADS2 y TTR

Subgrupos según la clasificación CHADS2

Subgrupos según edad

Subgrupos según TTR

subgrupos seg n la clasificaci n chads 2 aristotle

Análisis de subgrupos

Subgrupos según la clasificación CHADS2 Aristotle

Los pacientes con elevado riesgo tromboembólico (CHADS2 > 3) se benefician de emplear apixaban en lugar de warfarina

subgrupos seg n la clasificaci n chads 2 re ly

Análisis de subgrupos

Subgrupos según la clasificación CHADS2 RE-LY

Pacientes con CHADS2 > 2 el dabigatrán a dosis de 150 mg tiene beneficio un poco superior con menor riesgo hemorrágico

subgrupos seg n ttr concepto ttr

Análisis de subgrupos

Subgrupos según ttr: concepto ttr

El 60% de los pacientes tratados con AVK presenta un INR con valores dentro del rango establecido, el 25-30% muestra valores inferiores y el 10-15%, superiores

Menke J, Lutje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am Jcardiol 2010; 105: 502-10.

“Time in TherapeuticRange” o porcentaje del tiempo con valores INR en rango terapéutico (para FA 2-3). La correlación entre TTR y riesgo de ictus aunque controvertida1, se ha empleado en la evaluación de eficacia de los nuevos anticoagulantes2 , siguiendo el criterio del NHS3:

paciente anticoagulado correctamente: TTR >65%

paciente no anticoagulado : TTR < 65%

1Thompson A, M: NDA 22-512 DabigatranEfficacyReview. FDA, Cardio-Renal AdvisoryCommittee Meeting September 20, 2010)

2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. New identifiedevents in the RE-LY Trial. N Eng J Med 2010; 363: 1875-6.

3 William Horsley. Dabigatranfortheprevention of stroke in patientswith non-valvular atrial fibrillation: A costanalysisfor NHS North East.

subgrupos seg n ttr aristotle

Análisis de subgrupos

Subgrupos según ttr: ARISTOTLE

El resultado en la variable principal fue consistente para todos los grupos de TTRc. No se observaron diferencias intercuartiles

subgrupos seg n ttr rocket af

Análisis de subgrupos

Subgrupos según ttr: ROCKET AF

Pese a que los TTR son inferiores no se ha podido demostrar

que rivaroxaban fuera superior

subgrupos seg n edad y funci n renal re ly

Análisis de subgrupos

Subgrupos según edad y FUNCIÓN RENAL: re-ly

RE-LY: 7.528 pacientes > 75 años y 3.505 pacientes con Clcr 30-50ml/min

Diferencias en seguridad: los pacientes con Clcr 30- 50ml/min en tratamiento con dabigatran mostraron altas tasas de hemorragia grave, independientemente de las dosis

(Informe de expertos de la FDA e informe Haley)

se parece mi poblaci n a la de los eecc
¿se parece mi población a la de los eecc?

NICE indica que la población es representativa en RE-LY

Y que Aristotle es semejante a RE-LY

Rocket: pacientes más ancianos y con CHADS2 elevado

  • ¿Qué media de CHADS2 tiene mi población?
    • En el 2008 sobre población con FA que acudía a consultas externas de cardiología se objetivo un CHADS2 medio de 1,49 ± 1,16

Ruiz Ortiz M et al. Score CHADS2 en una población mediterránea con fibrilación auricular. Rev EspCardiol. 2008;61(1):29-35

slide41

Metaanálisis de Eficacia

Miller Am J Cardiol2012

slide42

Metaanálisis de seguridad

Miller Am J Cardiol2012

para demostrar que

EL 1ER PUNTO CLAVE: ¿para qué se realizan los EECC?

Para demostrar que…
  • Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad

equivalente

Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad superior

conclusiones metaan lisis
Conclusiones metaanálisis

Miller:

“the new oral anticoagulants reduced the risk for a composite end point of stroke and systemic embolism compared to warfarin.”

“The safety and efficacy profiles of the new agents relative to that of warfarin may therefore be augmented when used outside the controlled clinical trial setting.”

Tajer:

“El impacto mayor fue sobre el ictus hemorrágico [RR 0,45 (0,37-0,53)], sin heterogeneidad y con moderada inconsistencia, del 56%. En términos cuantitativos, la reducción fue en promedio de 0,3 episodios anuales cada 100 pacientes tratados, con un pico de 0,47 con el apixabán y la más baja, de 0,2, con el rivaroxabán”

“Todas las ventajas observadas en los ensayos pueden desvanecerse con pequeños grados de incumplimiento.”

criterios secundarios
Criterios secundarios

conveniencia

coste

conveniencia
conveniencia
  • Las grandes ventajas de los ACO:
    • Paciente correctamente descoagulado a dosis fijas
    • No requieren monitorización (¿realmente es así?)
  • Pero, hay potencial menor adherencia por:
    • Apixaban y dabigatran requieren 2 tomas/día
    • No hay seguimiento terapéutico por el médico prescriptor
coste incremental
Coste incremental

(a)-Rivaroxaban (Xarelto): Los costes de Rivaroxaban son de la presentación disponible actualmente en España de 10 mg con indicación en prevención de TEV en cirugía de COT. En ficha técnica se contempla las presentaciones de 15 mg y de 20 mg para la indicación de FA. No se conoce el precio. Es previsible que se comercialicen a un precio inferior al de la tabla, de forma similar a como ocurrió con Dabigatran (Pradaxa). En Gran Bretaña se ha comercializado con un precio 17% inferior a dabigatrán.

(b)-Apixaban (Eliquis): Los costes de Apixaban son de la presentación disponible actualmente en España de 2,5 mg con indicación en prevención de TEV en cirugía de COT. Es posible que se contemple comercializar la presentación de 5 mg para indicación de FA, pero todavía no se ha aprobado por la AEMPS. No se dispone de precio para ésta indicación

(c)-Dabigatrán (Pradaxa): Cuando se aprobó su indicación en FA, se comercializaron nuevas presentaciones (150 mg) y un nuevo precio sustancialmente menor al disponible anteriormente

coste eficacia incremental
Coste eficacia incremental

Dado que no se conocen los precios para Rivaroxaban y Apixaban en nuevas presentaciones indicadas en FA (31/05/2012), se han tomado los de Dabigatrán como referencia, asumiendo que el coste anual será el mismo para los tres fármacos

cu ntos pacientes estimamos
¿cuántos pacientes estimamos?

¿en qué nivel asistencial?

nuevos aco
Nuevos aco

Al ser fármaco para indicación crónica el impacto económico va a repercutir en el paciente ambulatorio

  • La indicación: Fa no valvular
  • Número de pacientes: se estima 6/1000 (6000/millón)
  • Subgrupo más beneficiado: CHADS2> 3 y TTR < 65%
slide51

Con estas PREMISAS…la estimación del número de pacientes/año en atención primaria, el coste estimado anual y las unidades de eficacia anuales

slide52

Análisis de subgrupos

¿Qué situación tenemos?

¿qué pacientes están con TTR <65?

1.686pacientes controlados por el Servicio de Hematología, tratados con AVK

¿NUEVO ANTICOAG?

AVK CORRECTO

MODIFICAR DOSIS

espa a tiene una poblaci n de 46 mill y aprox 322 000 pacientes con fa no valvular
España tiene una población de 46 mill y aprox. 322.000 pacientes con FA no valvular…
  • Si todos los pacientes pasaran a nuevo anticoagulante, el coste anual adicional sería de 137.172.000 € a 275.632.000 € y se obtendría de 920 a 1.932 ictus o embolismos sistémicos, en el supuesto que las diferencias de eficacia entre los distintos anticoagulantes y AVK fueran relevantes
rivaroxaban para el tratamiento fa no valvular
Rivaroxabanpara el tratamiento FA no valvular
  • Sólo ha demostrado ser no-inferior en análisis ITT a tratamiento con warfarina subóptimo (TTR<65%)
dabigatran 150 mg y apixaban para el tratamiento fa no valvular
Dabigatran 150 mg y apixaban para el tratamiento FA no valvular
  • Pacientes adherentes con CHADS2 ≥2 que no puedan recibir tratamiento con AVK (intolerancia, problemas de monitorización del INR, interacciones farmacológicas) o que tras iniciar el tratamiento con AVK muestren un control del INR pobre (TTR <65%):
  • segunda línea
  • Dabigatran 150 mg y apixaban pueden entenderse como alternativas terapéuticas equivalentes
subgrupos de m dicos prescriptores
Subgrupos de médicos prescriptores
  • Los Servicios que pueden iniciar tratamiento serán cardiología, neurología, medicina interna y hematología
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¿Cómo nos posicionamos?

AVK

NUEVOS

Apix Dabi 150

gracias por vuestra paciencia
Gracias por vuestra paciencia

iciar.martinez@ssib.es