Antimikrobiální terapie 10 MUDr. Renata Tejkalová Antibiotické středisko FNUSA 13.5. 2009

1. Antimikrobiální terapie10MUDr. Renata TejkalováAntibiotické středisko FNUSA 13.5. 2009

2. Antibiotická profylaxe • ATB profylaxe tvoří 20% celkové spotřeby antibiotik v nemocnici, antibiotika představují veliký selekční tlak • dávka bakteriální kontaminace x virulence • Riziko ICHV = --------- ----------------------------------------------------- • odolnost pacienta • Pozor na přítomnost umělého materiálu (kloubní náhrady, chlopně, pak stačí mnohem menší bakteriální nálož) • Pooperační podání antibiotik nemůže nahradit správné ošetřovací techniky

3. Cíl a princip předoperační profylaxe (PAP) • Cíl PAP: snížení rizika vzniku infekce v důsledku mikrobiální kontaminace operačního pole • Princip PAP: zajištění účinné baktericidní koncentrace ATB s optimálním spektrem v operačním poli od počátku, po celou dobu trvání chirurgického výkonu • Podmínky účinné PAP:Intravenosní podání dostatečné dávky vhodného ATB s baktericidním účinkem před počátkem chirurgického výkonu

4. Obecné zásady ATB profylaxe • Rozhodujícím obdobím pro vznik infekce je doba trvání výkonu a následující 3-4 hod. • ATB nutno aplikovat i.v. asi 30 min. před výkonem, většinou v úvodu do anestezie s premedikací • Při operačním výkonu delším než 2 hodiny a při ztrátě krve větší než 1,5 litru krve, je třeba na sále aplikovat další dávku ATB (biologický poločas ATB=doba, za kterou klesne množství farmaka v těle =koncentrace v krvi na polovinu počáteční hodnoty) • V ostatních případech bude antibiotická profylaxe zahrnovat pouze jednu dávku antibiotika, (případně bude ukončena nejpozději 24 hodin po operaci). • Není prokázáno zvýšení incidence SSI- Surgical Site Infection s opakováním dávky antibiotika mimo některých výkonů ortopedie a kardiochirurgie ). • ATB baktericidní, netoxická s vhodnou farmakokinetikou • Aplikace ATB po operačním výkonu je z hlediska profylaxe neúčinná

5. Pokud má pacient již nasazenou antibiotickou terapii, nemění se terapeutická antibiotika za antibiotika k profylaxi! Operační výkon je možné provést s pokrytím stávajícími terapeutickými antibiotiky, s úpravou dávkování tak, aby hladina antibiotika při chirurgickém výkonu byla co nejvyšší.

6. U chirurgických výkonů, kdy antibiotická profylaxe není doporučena je třeba zohlednit rizikové skupiny pacientů: • - věk nad 70 let • - špatné výživové podmínky nebo obezita • - diabetes mellitus • - pacienti s chopenní náhradou, kloubní náhradou, implantovanou cévní protézou, pacemakerem • - pacienti po transplantaci • - pacienti po chemoterapii, kortikodependentní, imunosuprimovaní a neutropeničtí

10. Doporučený způsob profylaxe • rurgický výkon Infekční agens Profylaxe • Traumatologie klostridia, stafylokoky PEN,OXA, CEF I, • Neurochirurgie staf., strept.,hemofily OXA,CEF I. AMC/AMS, CEF II • Ortopedie stafylokoky OXA,CEF I. • Cévní CH stafylokoky OXA, CEF I. • Kardiochirurgie dtto, viko AMC/AMS, CEF II. • Hrudní CH jícen smíš. aer.i anaer. flora AMC/AMS, CEF II. plíce, mediastinum dtto dtto • Abdominální CH gastroduod. smíš. aer. i anaer. flora AMC/AMS, CEF II. hepatobil. dtto dtto, Avrazor,FQ apendektomie dtto dtto, kolorektální převážně anaerobní flora dtto • Gynekologie smíš. aer. i anaer. flora AMC/AMS, CEF II. • Urologie enterobakterie, enterokoky AMC/AMS, CEF II.

11. ATB profylaxe Cévní CH: Cefazolin 1g i.v. do 70 kg 2g i.v. nad 70kg 3g i.v. nad 90kg Traumatologie: čisté výk. Cefazolin dtto kontaminované Unasyn 1,5g i.v. do 70 kg Unasyn 3g i.v. nad 70kg nebo Augmentin 1,2g i.v. do 70 kg Augmentin 1,2g+AMP 1g nad 70 kg Augmentin 1,2g+AMP 2g nad 90 kg Hrudní CH: dtto

12. ATB profylaxe Chirurgie břicha (GIT) Proximální část(jícen, žaludek, tenké střevo) cefuroxim 1,5g i.v. do 70 kg cefuroxim 3g i.v. nad 70 kg Distální část (kolorektální CH, apendektomie) cefuroxim 1,5g i.v. do 70 kg +Metronidazol 500 mg i.v. cefuroxim 3g i.v. nad 70kg + dtto nebo Unasyn 1,5g i.v. do 70 kg Unasyn 3g i.v. nad 70kg nebo Augmentin 1,2g i.v. do 70 kg Augmentin 1,2g+AMP 1g nad 70 kg Augmentin 1,2g+AMP 2g nad 90 kg + luminární dekontaminace (Normix 200 mg) 3 předoperační dávky

13. ATB profylaxe Hepatobiliární CH cefuroxim 1,5g i.v. do 70 kg cefuroxim 3g i.v. nad 70kg ERCP (Endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie) Unasyn 1,5g i.v. do 70 kg Unasyn 3g i.v. nad 70kg nebo Augmentin 1,2g i.v. do 70 kg Augmentin 1,2g+AMP 1g nad 70 kg Augmentin 1,2g+AMP 2g nad 90 kg Při alergii na PNC: Cefobid 1-2-3 g i.v. (dle váhy) Ciprofloxacin 500 mg i.v.

14. ATB profylaxe Urologické výkony: Před jakoukoli urologickou operací či invazivním vyšetřením vždy nutno odebrat moč na bakteriologické vyšetření. Lékař musí vědět, v jakém terénu operuje! Je-li moč sterilní, profylakticky Augmentin, Unasyn, Zinnat , Kefzol? Není-li moč sterilní a je nutno přesto operovat, ATB cíleně dle kultivace a léčba pokračuje i po operaci.

15. Zásady správné profylaxe • Nepřekračovat bez příčiny povolenou dobu podání profylaxe • Profylaxe není terapie, jde o chráněné koagulum • Striktně dodržovat dávkování!!! (biologický poločas) • Nejčastější chyby v profylaxi jsou poddávkování a překračování povolené doby profylaxe (selekce rezistentních kolonií)

16. Postantibiotický průjem a kolitida

17. Použité zkratky • AAD – antibiotic-associated diarrhea • AAC - postantibiotická kolitida… • CD – Clostridiun difficile • CDAD - Clostridiun difficile antibiotic associated diarrhoea • PMC – pseudomebranósní enterokolitida

18. Definice • průjem objevující se několik hodin po první aplikaci ATB 8- 6 týdnů po ukončení antibiotické léčby • incidence 10 – 25 % (v závislosti na typu antibiotika, základním onemocnění, věku…)

19. Průjem ? …více než 3 řídké nebo vodnaté stolice za den, minimálně po dobu 2 (3) dnů….

20. Přerůstání patogenní mikrofóry • Zdroj : residuální nebo exogenní • CD s produkcí enterotoxinu • Klebsilla oxytoca(hemoragická kolitida), prokázán toxin • Staphylococcus aureus • Candida spp.> 105 cfu/ml stolice • Salmonella spp., • ….ale vysoké procento (48 %) nadále bez signifikantního bakteriologického nálezu..

21. Clostridium difficile jako původce střevních infekcí • Hlavní původce AAD • Kolonizace cca 3 % zdravé populace (1,9 –15,4%….novorozenci do 1 roku až 70%) • Vyšší % kolonizace u hospitalizovaných pacientů • Extraintestinální nosičství – vagina, uretra… • Problematické odlišení mezi etiologickým agens a asymptomatickou kolonizací…

22. Clostridium difficile – základní vlastnosti • Toxigení kmeny : • enterotoxin (toxin A) – kumulace vody, dysfunkce buněk střevního epitelu, výrazná chemotaxe k PMN – zánětlivá reakce, toxicita pro bunky imunitního systému • cytotoxin (toxin B) – 100 –1000 x toxičtější než A, ulcerace a pseudomembrány na střevní sliznici,

23. Clostridium difficile jako původce střevních infekcí • Hlavní původce průjmů nosokomiálního původu • Prodloužení hospitalizace – 8 –36 dní • Navýšení nákladů • Mortalita u PMC kolitidy 0,6 %

24. Zdroje a přenos CD • Rezervoár : endo- i exogenní, (spory i vegetativní formy), asymptomatičtí jedinci a pacienti s průjmem, ruce oš. personálu… • Zdroje i mimo nemocnici : plovárny,umývárny, půda, zvířata… • Přenos ingescí (infikované potraviny nebo voda) nebo přímou inokulací střeva kontaminovanými pomůckami. Přímý kontakt mezi pacienty nebo přenos personálem (ruce)

25. Významné faktory pro vznik infekce CDAD • Epidemiologická situace • Věk • Komorbidity • Imunitní stav (hladina protilátek) • Imunosupresivní léčba • Antimikrobní léčba (90 % všech CDAD) • Střevní stáza, chirurgie…

26. Jaká antibiotika nejvíce predisponují k infekci C.difficile ? • Cefalosporiny, klindamycin, širokospektré peniciliny… • Pozor na chinolony, rozvracejí přirozenou mikroflóru a je dnes řada kmenů CD rez • Aminoglykosidy,kotrimoxazol,penicilin, tetracykliny, karbapenemy- nejnižší riziko • Výskyt CDAD i po přípravcích in vitro účinných (glykopeptidy…)

27. Klinická symptomatologie CDAD • široké spektrum příznaků • nejčastěji 5.-10. den atb léčby • průjem • 50 – 60 % leukocytosa • 30 – 50 % febrílie • 20- 30 % bolesti břicha • nausea, anorexie, okultní krvácení, hypolbuminémie dehydratce,peritoneální dráždění, toxické magakolon, perforace… •

28. Patogeneze CDAD • narušení přirozené střevní mikroflóry • kolonizace CD-vegetativní formy zničeny v kyselém prostředí žaludku, spory klíčí v tenkém střevě • produkce a kooperace toxinů A a B • poškození a zánět střevní sliznice

29. CD u novorozenců • Prevalence u zdravých novorozenců 17- 70 % (průkaz alespoň 1 toxinu nebo kultivace) • prevalence klinicky manifestních infekcí velmi nízká

30. Extraintestinální formy CD infekce • abscesy (břicho, slezina) • osteomyelitis • reaktivní artritida, tenosynovitida

31. Pseudomembranosní enterokolitida vyvolaná CD • popsána již v roce 1883 • 1948 poprvé prokázán vliv antibiotické léčby (streptomycin p.o.) • klinické projevy (horečka bolesti břicha..) většinou 4-9 dní po zahájení atb léčby, ale i 2-4 týdny po jejím skončení • charakteristický proktoskopický nález: 1- 5 mm běložlutavé „plaky“ – pseudomembrány…absence ulcerací a ulcerací typických pro ulcerativní kolitidu…

32. Příčiny rozdílných klinických projevů infekce CD ? • Faktory virulence – adhese, produkce hydrolytických enzymů • Rizikové faktory nemocného, věk… • Hladina cirkulujících IgG a lokálních IgA proti A toxinu…

33. Kontrola prevence CDAD v nemocnici • Omezení spotřeby antibiotik • Striktní stanovení pravidel a dodržování opatření v případě výskytu průjmových onemocnění • Maximální pozornost přenosu rukama personálu • Odpovídající hygienická údržba prostředí.. • Rezistence k většině dezinf. prostředků • Nutnost užití sporicidních přípravků • Desinfekční látky s obsahem hypochloridu nebo aldehydů (2 % glutaraldehyd 10 min.)

34. Primární prevence – přenos rukama • Používání rukavic • Běžné umytí mýdlem a vodou není dostatečně účinná • Přípravky s 4% chlorhexidinem – vyšší účinnost

35. Mikrobiologická diagnostika střevních infekcí vyvolaných CD • Kultivace - ověření toxicity izolovaného kmene • Průkaz toxinů, enzymů • Průkaz genů - PCR

36. Podmínky kultivace a průkazu toxinu CD • Čerstvá stolice 5g (nebo 5 ml) • Význam odpovídajícího transportu • Zpracování do 2 hodin (spory přežívají podstatně déle) • Uchování v anaerobním prostředí • Aktivita toxinů do 3 dnů při 5 C0, déle pak třeba uchovávat při – 70 C0

37. Kultivace CD • citlivost 89 – 100 % • CCFA selektivní agar • příprava vzorku teplem nebo alkoholem • problematické určení toxicity kmene • cca 20 – 25 % izolátů není toxigenních • …je nezbytná pro rutinní laboratorní diagnostiku ?

38. Průkaz toxinů CD • Průkaz cytotoxinu neutralizací na tkáňových kulturách - „zlatý standard“, náročná metoda pro rutinní stanovení,obtížná standardizace (90 % senzitivita a specificita) • enyzmová imunoesej (EIA) – rychlost, vysoká specificita, variabilní senzitivita (63 – 94 %) - mikrodestička- vyšší citlivost a specificita, některé soupravy i možnost detekce B • latexová aglutinace – stanovení glutamát dehydrogenázy, neodliší netoxické kmeny • PCR – průkaz buněčných genů a genů pro produkci toxinů

39. Laboratorní diagnostika CDAD – doporučení National CD Standards Group – Journal of Hospital Infection 2004 • Zásadní je průkaz toxinů • Zlatý standard je průkaz cytotoxicity na bb. kulturách s ověřený následným neutralizačním testem, ale… • komerční EIA testy jsou přípustné, preference průkazu obou toxinů • kultivace není nutná pro potvrzení nebo vyloučení dg., pouze pro epidemiologické účely,případně stanovení citlivosti…

40. Obecné zásady léčby AAD • Pokud možno přerušení antibiotické léčby • Náhrada tekutin a elektrolytů • Neléčit kolonizaci • Nepoužívat přípravky tlumící peristaltiku • Použít vankomycin pouze v nezbytných případech

41. Možnosti antibiotické léčby • Metronidazol 250-500 mg 4x denně • Vankomycin 125 – 500 mg 4 x denně • Bacitracin • Teikoplanin 100-400 mg 4 x denně • Fusidová kyselina • Rifamixin ?? • Délka léčby : 10 dní

42. P.O.metronidazol v léčbě AAD • Lék volby • MIC citlivých kmenů: 0,25 – 1 (4) mg/l • Vysoká koncentrace ve stolici zejména při slizničních zánětech, u zdravých dobrovolníků a asymptomatických nosičů CD konc. minimální – relapsy u metronidazolu ?? • Podle klinických studií úspěšnost 94 -95 % • i.v. metronidazol dosahuje adekvátní hladiny (při průjmu) • Relapsy : 1- 5- 16 % Mandell et al. 2000

43. P.O. vankomycin • Minimální absorbce střevní sliznicí • Určité riziko u pseudomebranosní enterokolitidy v kombinaci s renálním selháním • Koncentrace ve stolici 1000-3000 mcg/g • Zcela postačující dávka 125 mg 4 x denně (max. 4x 500 mg) • Úspěšnost léčby 86 – 100 % • Relapsy:15 – 33 % Mandell et al. 2000

44. Ileus/toxické megakolon u PMC • sonda do tenkého střeva nebo aplikace střevním nálevem • i.v. podání – metronidazol ? • Kombinace : VAN nasogastrickou sondou + VAN klysmatem + metronidazol i.v. - (500 mg po 6 hod.) Yu L.et al. 1999

45. Léčba CDAD - závěr • Lékem volby metronidazol • Klinický efekt 2 – 4. den po zahájení léčby • Pokud není léčba účinná 5 – 6 den -změna (VAN) + revize diagnózy • Pozitivní kultivační nález nebo opakovaný průkaz toxinů může být prediktorem relapsu, ale není indikací k léčbě u asymptomatického pacienta ! • Délka léčby je 10 dnů i při přetrvávající lab. pozitivitě (při ústupu klinických obtíží ale není další mikrobiol. vyšetření indikováno) Yu L.et al. 1999

46. Nový hypervirulentní kmen CD ribotyp O 27 • Od r. 2003 hlášen v Evropě, Kanadě a USA výskyt epidemií CD, roste morbidita i mortalita a roste počet léčebných selhání • kmen je a)hypertoxigenní , tj. došlo k mutaci, která způsobuje až 20x vyšší produkci klostridiových toxinůb) má schopnost se šířit epidemicky, je vysoce rezistentní k ATB (snížená citl. k metronidazolu) a spóry jsou odolné k des. prostředkům (zejména alkoholovým) c) v nemocnicích se šíří jako typická NI Doporučení ECDC: zavést molekulární typizaci kultivačně zachycených toxigenních kmenů (FN Motol)