ENFERMEDADES CARDIOVASCULES, METABÓLICAS Y TUMORALES EN EL PACIENTE TRANSPLANTADO

1. ENFERMEDADES CARDIOVASCULES, METABÓLICAS Y TUMORALES EN EL PACIENTE TRANSPLANTADO 16 de Marzo de 2007 Dra Elena Otón Nieto.

2. FACTORES DE RIESGO CV • Edad • Sexo masculino* • Tabaco • Hipertensión arterial* • Diabetes mellitus* • Inactividad física • Obesidad • Excesivo consumo de alcohol* • LDL-C alta* • HDL-C baja* • Triglicéridos altos* *Mayor incidencia en pacientes transplantados

3. ESTIMACIÓN DE RIESGO CV • Framingham • ATPIII

4. DISLIPEMIA • Factores de riesgo • LDL-colesterol alto • HDL-colesterol bajo • Cociente colesterol total/HDL >5 • Pretransplante: • Bajos niveles habituales de colesterol salvo en enfermedades colestáticas. (Los altos niveles de colesterol en la CBP no han mostrado un aumento de mortalidad).

5. DISLIPEMIA • Post-THO: • Primeros años: Se observa un incremento persistente en colesterol y triglicéridos y posterior estabilización. • Factores: • Ciclosporina>Tacrolimus. Discreta mayor prevalencia en el 1er grupo. • Utilización o no de corticoides a largo plazo. • Hábitos dietéticos • Factores genéticos • Del huésped. Metabolismo periférico de los lípidos. • Del injerto. Metabolismo hepático de los lípidos

6. DISLIPEMIACribado en THO • Cribado anual de lipoproteínas (en ayunas). • Riesgo muy alto (DM+enfermedad vascular periférica+ 2 FdR más): • Objetivo LDL-C <100mg/dl . • Riesgo moderado-alto: (no DM pero 2 ó más FdR) • Objetivo LDL-C <130mg/dl • Riesgo leve (0-1 FdR) • Objetivo LDL-C <160mg/dl.

7. DISLIPEMIATratamiento dietético • Modificaciones dietéticas • Menos de 200-300 mg/día de colesterol • Restricción de grasas a <25-30% de calorías diarias. • Menos de 7% de grasas saturadas. • Aumento de fibra soluble Sobreexpresión del receptor LDL y reducción de LDL circulante

8. DISLIPEMIATratamiento farmacológico • Estatinas: Primera elección. Circulation 2004; 110: 227-39 • Interacciones con CsA: lovastatina, simvastatina y atorvastatina (CYP 3A4). Pueden aumentar hasta 4x los niveles de estatina. También existe interacción potencial con Tacrolimus pero existen pocos casos referidos de toxicidad severa. • Efectos adversos serios: (Pocos datos en series de THO) • Hepatotoxicidad • Rabdomiolisis. • Pravastatina 20mg/día: Primera opción en el TH. • Se metaboliza poco por el citocromo p-450. • Efectiva y segura en pacientes con TH. No se observaron eventos de hepatotoxicidad ni rabdomiolisis (n=98). Transplantation 1996;62:934-42. • Fluvastatina ha sido ampliamente testada en el transplante renal con buena tolerancia y pocos efectos secundarios. • Fibratos: Insuficiente experiencia en transplantados.

9. DIABETES MELLITUS • 10-30% de candidatos pre-TH son DM. • 20-40% de pacientes desarrollan DM de novo post-TH. • Factores relacionados: • Tacrolimus >> Ciclosporina • Corticoides (dosis y duración). Eventos de rechazo agudo. • Infección por VHC.

10. DIABETES MELLITUSCiclosporina VS Tacrolimus % de pacientes con DM de novo P<0.05 Am J Transplant 2003 (suppl5); 3: 324 Lancet 1994; 344:423-8

11. DIABETES MELLITUSInfección por VHC P=0.008 % de pacientes con DM de novo VHC No VHC Liver Transpl 2007; 13:136-44

12. DIABETES MELLITUSTratamiento • El manejo es similar al paciente no transplantado, salvo el manejo más estricto por la frecuente coexistencia de otros FdR en el transplantado. • Intervención terapéutica a partir de A1c>6,5%. Guidelines: Transplantation 2003; 75; S3-24 • Reducción precoz de corticoides. • Preferible ciclosporina a tacrolimus. • Tratamiento dietético, pérdida de peso, dejar de fumar, controlar otros FdR. • Insulina. • Antidiabéticos orales. • Monitorizar complicaciones renales, oculares, neurológicas… (riesgo similar a DM tipo II)

13. OBESIDAD • 20-30% de pacientes pre-TH tienen algún grado de obesidad. • 30-70% de pacientes post-TH desarrollan obesidad. • Suele coexistir con HTA, DM, dislipemia, sedentarismo.

14. OBESIDADTratamiento • Calcular el IMC. Gráficas de evolución. • Consejo dietético • Actividad física • Agentes farmacológicos. Ausencia de datos en TH. • Reducir corticoides. • Tacrolimus discretamente mejor que CsA. • Cirugía bariátrica en casos seleccionados. Tener en cuenta posteriormente absorción de los inmunosupresores.

15. HTA • Causada fundamentalmente por corticoides y anticalcineurínicos sobre el lecho renal microvascular. La endotelina-1 parece que juega también un papel importante. • Tacrolimus < Ciclosporina • Am J Surg 2002; 183:595-9 • Liver Transpl 2001; 7: 533-9 • Transpl Proc 2004; 36: 1512-5 • 50-75% de pacientes TH desarrollan HTA en algún momento y el 35-50% durante largos periodos. Transpl Immunol 2006; 17:31-5 HTA y enfermedades cardiovasculares

16. HTATratamiento • Pérdida de peso, reducción de Na dietético, dejar de fumar, ejercicio aeróbico… • Calcio antagonistas + tiazidas • Betabloqueantes + tiazidas • En general intentar evitar IECAs y espironolactona por la mayor probabilidad de hiperpotasemia. Liver Transpl 2005; 11 (Suppl 1):S52-S56

17. TABACO y THO. • Potente factor de riesgo cardiovascular • Hasta un 61% de pacientes transplantados continuan fumando tras el THO. Liver Transpl 2005; 11: 679-83 • La nicotina se ha asociado a trombosis de la arteria hepática y otras complicaciones vasculares. Liver Transpl 2002; 8: 582-7. • Insistir en la abstinencia previa al transplante y por supuesto después del mismo.

18. TUMORES Y THO • Dos factores importantes han incrementado la observación de tumores en el TH: • La prolongación de la supervivencia en THO. Mayor historia natural de la inmunosupresión. • El aumento en 10 años en la edad media de pacientes transplantados en la última década. Am J Transpl 2003; 3 (suppl 4): 64. • En las próximas dos décadas, la primera causa de muerte en TH serán los tumores por encima de causas cardiovasculares.

19. TUMORES Y THO % acumulativo de tumores malignos Años post-THO Bussuttil RW. Transplantation of the liver. Philadelphia: WB Saunders, 2004.

20. TUMORES Y THOPatogenia • Inmunosupresión. • Disminución de la vigilancia inmunológica. • Efecto oncogénico directo (Azatioprina, Ciclosporina). • Estimulación antigénica crónica • Antígenos del injerto. • Infecciones repetidas. • Uso repetido de productos sanguíneos • Infección por virus oncogénicos • VEB: Síndrome linfoproliferativo • VHS-8: Sarcoma de Kaposi. • Papilomavirus: Ca cérvix, vulva, periné y ano. • VHC: Hepatocarcinoma.

21. TUMORESTipos de neoplasia • Misma incidencia que la población general. • Pulmón. • Mama. • Próstata. • Colorrectal. • Incidencia aumentada en transplantados. • Piel (x65-250). Melanoma (x3.8). • Linfoproliferativos (x10.1) • Sarcoma de Kaposi (x26.44) • Esófago (x4.7) • Hígado (x4.8) • Cavidad nasal (x5.4) • Vulva (x45.6), vagina (x36), cérvix (x6,6), genitales masculinos (x 17,8), vejiga (x5, • Tiroides (x4.5) Transplantation 2005; 80:S254-64

22. Transpl Immunol 2006; 17:31-5 Momento de aparición de tumores post-TH

23. TUMORES Y THCáncer de piel • 30-37% de los tumores de novo. • 40-70% de pacientes lo desarrollan en los primeros 20 años post-TH. • Epidermoide x65. Basocelular x10. • Factores: • Dosis solar total acumulada desde el nacimiento (UV) • Tono de piel • Duración de la inmunosupresión. • Más tempranos, multicéntricos, mayor incidencia de metástasis, mortalidad mayor

24. TUMORES Y THLinfoproliferativos • Segundo tumor en incidencia. • 15-25% de las neoplasias en TH (frente al 4-5% en pob general) • Incidencia 0.8-2.8% en TH. • Relacionados con la proliferación anormal de células linfoides, consecuencia de la inmunosupresión. • Factores • VEB. • Alteración de oncogenes y genes supresores • Proliferación continuada de linfocitos B.

25. TUMORES Y THOPrevención • Piel • Evitar exposición prolongada al sol (10-16h) • Autoexamen mensual de la piel. • Examen por Dermatólogo con frecuencia dependiente de FdR. • Programas básicos de detección precoz del cáncer. • Colorrectal • Mama • Próstata • Cérvix • Inmunosupresión lo más baja posible para mantener la normofunción del injerto.

26. Tumores y THOTratamiento • Similar a pacientes no transplantados. • Monoterapia con un único inmunosupresor y mantener niveles infraóptimos. • Micofenolato mofetil. • Cierto efecto antitumoral (leucemia, linfomas, colon, piel) • Sirolimus. • Inhibición de la replicación celular. • Inducción de apoptosis. • Inhibición IL-10 • Inhibición angiogénesis. • En transplante renal, su utilización disminuye la incidencia de tumores de novo (en combinación o en monoterapia). • Prevención de recurrencia de hepatocarcinoma en pacientes con criterios expandidos. Liver Transpl 2004; 10: 1312-14 • Múltiples casos clínicos aislados con respuestas tumorales francas (sobre todo en recurrencia de hepatocarcinoma), ante el cambio de inmunosupresión a Sirolimus.