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Inhalt. Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN RASILEZ zur Hypertoniebehandlung. KHK. MCI. Tod. Remodeling: asymptomatische Herzinsuffizienz. RISK Hypertonie

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
inhalt
Inhalt
  • Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition
  • ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN
  • RASILEZ zur Hypertoniebehandlung
slide2

KHK

MCI

Tod

Remodeling:

asymptomatische

Herzinsuffizienz

RISK

  • Hypertonie
  • Hyperlipidämie
  • Diabetes mellitus

symptomatische

Herzinsuffizienz

LVH

slide3
Das RAAS – ein selbstregulierendes System: Die Blockade führt zu einem kompensatorischen Anstieg der Reninfreisetzung

Direkter Renin Inhibitor

ACE

Angiotensinogen

Renin

Der reaktive Anstieg der PRA unter ACE-Hemmer- und ARB-Therapie könnte die antihypertensive und protektive Effektivität dieser Substanzen beeinträchtigen

Ang-I

Plasma-

renin- aktivität

Plasma-

Renin-

Aktivität

ACEI

Rückkopplung

Aldosteron

Ang-II

ARB

ARB

AT1-Rezeptor

Azizi M et al. Circulation 2004; 109: 2492–2499.

aliskiren unterdr ckt die bildung von ang i ang ii und normalisiert die plama renin aktivit t pra
Aliskiren unterdrückt die Bildung von Ang I, Ang II und normalisiert die Plama-Renin-Aktivität (PRA)

Der angestrebte Zustand:„niedrige PRA + niedriges Angiotensin I + niedriges Angiotensin II“

Klasse

PRA

Ang I

Ang II

ACEI

ARB

Direkter Renin Inhibitor (Aliskiren)

ACEI, Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor; Ang, Angiotensin; ARB, Angiotensinrezeptorblocker;

PRA, Plasmareninaktivität.

1. Azizi M. Et al. J Hypertens 2006;24(2):243-56

angiotensin ii und endorgansch den
Angiotensin II und Endorganschäden

Atherosklerose5

Vasokonstriktion2

Vaskuläre Inflammation und Hypertrophie2

Endotheliale Dysfunktion2

Schlaganfall5

Hirn

Bluthochdruck1,2

Gefäße

AngiotensinII

LVH4

Fibrose3

Remodeling2

Apoptose4

Tod

Herzinsuffizienz1

Myokardinfarkt4

Herz

Glomerulärer Druck6

Proteinurie6

Aldosteron Ausschüttung6

Glomerulosklerose6

Nierenversagen1,6

Niere

1. Nach Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:997-1008.

2. Dahlöf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S37-S44.

3. Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S19-S24.

4. Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125-130.

5. Beers MH, Berkow R, eds. In: The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 1999:1417-1427.

6. Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):34-40.

das problem angiotensin ii hat viele unerw nschte effekte

Ang II

Das Problem: Angiotensin II hat viele unerwünschte Effekte

Plaqueruptur

+ Thrombose

Plötzlicher Herztod

Infarkt

Ischämie

NE

Verminderung der

Kontraktilität

Koronare

Herzkrankheit

Dilatation und

„Remodelling“

Atherosklerose

Herzinsuffizienz

Risikofaktoren

Terminale Herzinsuffizienz

Dzau und Braunwald, 1990

slide7
In verschiedenen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen PRA und kardiovaskulären Ereignissen hergestellt

1993

1997

2004

2008

2009

  • Francis, et al. – V-HeFT II: Patienten mit Herzinsuffizienz
  • ↑ PRA assoziiert mit Gesamtmortalität ↑
  • Alderman MH, et al. – Hypertensive Patienten
  • ↑ PRA assoziiert mit Myokardinfarkt ↑
  • Latini R, et al. – Val-HeFT: CHF patients
  • ↑ PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ↑
  • Vergaro G, et al. – CHF patients
  • ↑ PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen ↑
  • Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: KHK Patienten
  • ↑ PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen ↑

1990

  • Masson, et al. – Val-HeFT: Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz
  • ↑ PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ↑

Heute

Francis et. al. Circulation 1993;87:VI40–8; Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8;Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9; Vergaro et al.Eur Heart J 2008;29(Suppl.):393 [Abstract]; Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract];Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163

KHK = koronare HerzerkrankungCV= kardiovaskulärer

slide8
Moderate und hohe Baseline-PRA ist assoziiert mit einer Erhöhung der Mortalität/ Morbidität innerhalb von 3 Jahren

Niedrige PRA‡ (£0.50 ng/mL/h)

Moderate‡ PRA (0.51–2.30 ng/mL/h)

Hohe PRA‡ (>2.30 ng/mL/h

Ereignisfreies Überleben

1.00

0.95

0.90

0.85

0.80

Log-rank

p=0.005

0 200 400 600 800 1000 1200

Tage zur kardialen 3-Jahres Morbidität/Mortalität

Aufteilung nach hoch/moderate vs. niedrige PRA beobachtet nach ~1 Monat

‡ Definiert durch recursive Partitionierung

Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]

pra als pr diktiver faktor
PRA als prädiktiver Faktor

V-HeFT II:

  • die Inzidenz der Mortalität bei Herzinsuffizienz-Patienten war signifikant erhöht in der Gruppe mit hohem Ausgangs-PRA-Wert (> 16 ng/mL/h) im Vergleich zu denen mit einem normalen Ausgangswert (≤ 16 ng/mL/h).
  • Obwohl die ACE-Hemmer-Therapie die Mortalität in dieser Gruppe verringerte, blieb sie dennoch über der in der Gruppe mit normalem PRA (s. Abb.).

Francis GS, Cohn JN, Johnson G et al. Circulation 1993;87:VI40–8.

slide10
PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz

T3

T3

T3

T3

Trotz Verbesserung des Therapieergebnisses durch ACE-Hemmer und Betablocker bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht ein starker Zusammenhang zwischen einer höheren PRA und der Mortalität.

ACE-Hemmer ja

ACE-Hemmer nein

Beta-Blocker ja

Beta-Blocker nein

ACE-Hemmer reduzierendie Mortalität, das Restrisiko bleibt jedoch hoch!

Kumulative Mortalität

Kumulative Mortalität

Kumulative Mortalität

Kumulative Mortalität

Log-rank: p<0.0001

Log-rank: p=0.0145

Log-rank: p=0.0098

Log-rank: p<0.0001

0.4

0.4

0.4

0.4

0.3

0.3

0.3

0.3

0.2

0.2

0.2

0.2

T1

T1

T1

T1

0.1

0.1

0.1

0.1

0.0

0.0

0.0

0.0

0

10

20

30

0

10

20

30

0

10

20

30

0

10

20

30

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

Zeit (Monate)

T: Tertile PRA

Analyse der Val-HeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) bei 4.291 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer und/oder Beta-Blocker-Therapie: 93% unter ACE-Hemmer, 36% Betablocker. Patienten wurden nach Ausmaß der PRA zu Studienbeginn stratifiziert und die Korrelation der PRA zu Studienbeginn mit der Mortalität zum Studienende untersucht.

Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163

slide11
PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz
  • Niedrige PRA assoziiert eine niedrigere Rate von kardiovaskulärer Mortalität, unabhängig von einer ACE-Hemmer oder BB-Therapie.
  • Hohe PRA ließ die Mortalität signifikant ansteigen, trotz eines modernen Behandlungsregimes mit ACE-Hemmern.
  • Auch unter ACE-Hemmer Therapie bleibt die Restmortalität hoch!
  • FAZIT: um die Mortalität zu senken, reicht es anscheinend nicht, Angiotensin II isoliert zu blockieren.
  •  Kontrolle des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes direkt am Ursprung des RAAS durch Direkte Renin Inhibitoren (DRI)

Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol30(Abstract Supplement):163

slide12
ASPIRE HIGHER: Grosses Studienprogramm mit mehr als 35.000 Patienten zur Organprotektion mit Aliskiren
  • Das laufende ASPIRE HIGHER Studienprogramm bietet das Potential zur verbesserten kardio-renalen Protektion, über das der ACE-Hemmer und Sartane hinaus
  • ASPIRE HIGHER wird den Effekt von Aliskiren in 14 Studien mit > 35.000 Patienten prüfen
  • ASPIRE HIGHER umfasst auch drei laufende und eine geplante Morbiditäts-und Mortalitätsstudie:
    • ALTITUDE
    • ATMOSPHERE
    • ASTRONAUT
    • APOLLO
mortalit ts morbidit tsstudien mit aliskiren
Mortalitäts-/Morbiditätsstudien mit Aliskiren
  • Primärprävention bei Älteren (> 65 J. + Risikofaktor o. > 70 J.)
  • Ergebnisse 2017
  • Kardiorenale EP
  • Ergebnisse 2012
  • CHI
  • Ergebnisse 2013
  • CHI nach akuter Dekompensation
  • Ergebnisse 2012
globale mortalit t im jahr 2000
Globale Mortalität im Jahr 2000

Hypertonie

Rauchen

Hypercholesterinämie

Untergewicht

Unsafe Sex

“Entwicklungsländer”

“Industrienationen”

Hoher BMI

Körperliche Inaktivität

Alkohol

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Anteilige Mortalität (in Millionen [Total: 55,861,000])

Adapted from Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60

aliskiren wirkt signifikant st rker als ramipril
Aliskiren wirkt signifikant stärker als Ramipril

0

-5

-10

-15

-20

Durchschnittliche Reduktion von Baseline des syst. BD (mmHg)

Patients mit Hypertonie

und Diabetes

Ältere Patienten mit

systolischer Hypertonie

Patienten mit Hypertonie

Andersen et al. 20081

(Woche 12)

Uresin et al. 20072

(Woche 8)

Duprez et al. 20093

(Woche 12)

n=282

n=457

n=278

n=414

n=418

n=444

–11.3

–11.6

–12.0

–14.0

–14.0

–14.7

p=0.02

p=0.0027

p<0.05

Aliskiren 150 oder 300 mg

Aliskiren 300 mg

1Andersen K, et al.J Hypertens 2008;26:589–992Uresin Y, et al. JRAAS 2007;8:190–8;3Duprez DA et al. J Hum Hypertens. 2010 Sep;24(9) 600-608

Ramipril 5 oder 10 mg

Ramipril 10 mg

aliskiren wirkt signifikant st rker als 25 mg hct
Aliskiren wirkt signifikant stärker als 25 mg HCT

Mittlere BD-Senkung im Sitzen vs. Ausgangswert (mmHg) 

msSBP

msDBP

12 Wochen

26 Wochen

12 Wochen

26 Wochen

0

−5

−10

−10,3

−12,2

−13,0

−15

***

−14,2

−14,7

**

−17,4

−18,6

−20

***

Aliskiren 300 mg

−20,3

*

Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg

−25

HCT 25 mg

HCT/Amlodipin 25/10 mg

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. HCT;

msSBP = mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen

msDBP = mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen

Schmieder RE et al. Circulation. 2009;119:417-425

starke wirkung in der kombinationstherapie
Starke Wirkung in der Kombinationstherapie
  • In Kombination mit Sartanen
    • signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Valsartan1
  • In Kombination mit Diuretika
    • signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber HCT (6,25/12,5/25 mg)2
  • In Kombination mit ACE-Hemmern
    • signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Ramipril (5/10 mg); zusätzlich geringere Inzidenz von Husten3
  • In Kombination mit Kalziumantagonisten
    • signifikante Blutdrucksenkung im Vergleich zu Amlodipin (5mg) mit geringerer Inzidenz für Ödeme4
  • In Kombination mit β-Blocker
    • signifikante zusätzliche Reduktion des systolischen Blutdrucks gegenüber den Monotherapien5

1 Yarows et al. 2008, 2 Villamil et al. 2007, 3 Uresin et al. 2007

4Drummond W et al. 2007, 5 R. Dietz et al. 2008

al iskiren l eft ventricular a ssessment of hypertroph y
ALiskiren Left Ventricular Assessment of HypertrophY

Randomization

Aliskiren 150 mg

Aliskiren 300 mg

Vorbehandlung

mit ACEI/ARB12 Wochen

Losartan 50 mg

Losartan 100 mg

Ohne ACEI/ARBBehandlung:2 Wochen

Aliskiren/losartan

150/50 mg

Aliskiren/Losartan 300/100 mg

+

Zusätzlich Diuretika, CCB, -Blocker und/oder

Vasodilatatoren, um Zielwert zu erreichen*

Screening &Washout Phase

2 oder 12 Wochen

doppelblind

34 Wochen

2 Wochen

*Zielwert BP <140/90 mmHg (<130/80 mmHg bei Pat. mit Diabetes)

Solomon, S., Circulation 2009; 119, 530-537

slide21
Der Blutdruck war über die gesamte Dauer der Studie in der Kombination niedriger als in der jeweiligen Monotherapie

Durchschnittlicher BP im Sitzen (mmHg)

Aliskiren

Losartan

150

Aliskiren/Losartan

145

140

Systolisch

135

90

n=456

85

Diastolisch

80

Baseline

1

2

4

8

12

20

28

36

Woche

Solomon, S., Circulation 2009; 119, 530-537

slide22

Durchschnittliche Veränderung des LVMI versus Baseline nach 36 Wochen (%)

Die Aliskiren/Losartan-Kombination verringert den LVMI um ca. 35% verglichen mit der Losartan-Monotherapie

– 4.7

*

*

– 6.4

*

Aliskiren/Losartan

300/100 mg

Aliskiren

300 mg

Losartan

100 mg

0

n=123

n=136

n=132

–1

–2

–3

–4

–5

– 5.4

–6

–7

Between-treatment analyses based on least-squares mean data:

*p<0.0001 vs Baseline†p<0.0001 für non-inferiority vs Losartan 100 mg;

‡p=0.52 vs Losartan 100 mg

Solomon S., Circulation 2009

aspire higher avoid
ASPIRE HIGHER: AVOID

Die AVOID-Studie, Proof-of-Concept bei diabetischer Nephropathie

proteinurie als risikofaktor f r die mortalit t bei typ 2 diabetes

1,0

Normoalbuminurie

(n=191)

0,9

Mikroalbuminurie

(n=86)

0,8

0,7

Makroalbuminurie

(n=51)

0,6

0,5

0

1

2

3

4

5

6

Proteinurie als Risikofaktor für die Mortalität bei Typ-2-Diabetes

Überlebensrate (Mortalität aller Ursachen)

Jahre

P<0,01 Normoalbuminurie vs. Mikroalbuminurie

P<0,001 Normoalbuminurie vs. Makroalbuminurie

P<0,05 Mikroalbuminurie vs. Makroalbuminurie

Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.

slide25
Aliskiren erzielt eine signifikant stärkere Reduktion des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UACR) als Placebo

Mittlere Änderung des UACR in Woche 24 gegenüber den Ausgangswerten (%)

5

2

n=289

0

n=301

−5

−10

−15

−18

−20

*

Optimale Therapie+ Aliskiren 300 mg

Optimale Therapie+ Placebo

* p=0,001 vs. Placebo

Parving H-H et al. N Engl J Med 2008; 358 (23): 2433-2446

aspire higher aloft
ASPIRE HIGHER: ALOFT

Die ALOFT-Studie, eine Proof-of-Concept Studie bei Herzinsuffizienzpatienten

aloft al iskiren o bservation of heart f ailure t reatment
ALOFTALiskiren Observation of Heart Failure Treatment

n = 302 Patienten mit stabiler HI/HTN, BNP >100 pg/mlStratifiziert in Bezug auf systolische Dysfunktion bzw. erhaltener systolischer Funktion

Placebo

Placebo

Aliskiren 150 mg

+

Die Herzinsuffizienz-Standardtherapie wurde während der Studie bei allen Patienten fortgesetzt

12 Wochen Doppelblindtherapie

2 Wochen Vorlaufphase

Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit von Aliskiren bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie bei Herzinsuffizienz (HI)

Weitere Messungen: NT-proBNP und BNP, Aldosteron, NA, hs-CRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP, Renin, PRA, Aldosteron und Protein im 24-Stunden-Urin, Herz-Ultraschall, 24-Stunden-Holter-Monitoring zur Messung der Herzfrequenzvariabilität (HRV), Marker des Glukosemetabolismus (NPG, Insulin, HbA1c und HOMA IR) sowie Lebensqualität (KCCQ)

McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

aloft aliskiren reduziert bnp signifikant vs placebo
ALOFTAliskiren reduziert BNP signifikant vs. Placebo

Mittlere Differenz vs. Ausgangswert (Woche 12) (pg/mL)

Optimale Herzinsuffizienz-Therapie +Aliskiren 150 mg

Optimale Herzinsuffizienz-Therapie +Placebo

0

n=156

n=146

−10

−12,2

−20

−30

−40

−50

−60

−61,0

p=0.0160

−70

McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

aloft perspektive
ALOFTPerspektive

−10

−20

−10

−20

−30

−40

−50

−60

BNP-Veränderungen vs.Ausgangswert (pg/ml)

1

RALES

(3 Monate,

Therapie 90er Jahre)

Val-HeFT

(4 Monate,

Therapie 2001)

2

0

3

n=51

n=50

+2

n=1890

ALOFT

(3 Monate,

Therapie 2008)

− 6

0

n=1850

−15

p=0,02

−10

−20

0

n=146

n=156

−30

−34

−12,2

−34

−40

p<0,001

Placebo

Spironolacton

Aliskiren

Valsartan

1. RALES: Pitt B et al. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.

2. Val-HeFT: Cohn JN et al. N Engl J Med 2001; 345: 1667-1675.

3. ALOFT: McMurray JJY et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24.

−61

p=0,016

klinisches profil zeigt aliskiren als kommenden goldstandard
Klinisches Profil zeigt Aliskiren als kommenden Goldstandard

Sehr gute Blutdrucksenkung in der Monotherapie, stärker als Ramipril und HCT

Starke zusätzliche Blutdrucksenkung in der Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit ACE-Hemmern, Sartanen und HCT

Nachhaltige 24-Stunden-Blutdruckkontrolle - Trough-to-Peak-Ratio von 98% (300 mg)

Sicherheit und Verträglichkeit auf Placeboniveau

Einziger RAAS-Blocker, der PRA senkt – hypothesengenerierend! Die Direkte Renin Inhibition könnte der Schlüssel zur verbesserten Organprotektion sein

Gutes organprotektives Potential für Herz und Niere auch über ACE-Hemmer und Sartane hinaus wurde in POC-Studien gezeigt. Die Ergebnisse der dazu korrespondierenden Endpunktstudien werden ab 2012 erwartet (ALTITUDE, ATMOSPHERE, ASTRONAUT, APOLLO)

konklusion
Konklusion:
  • Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition

FÜR MICH GESICHERT

  • ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN

HOFFNUNGSVOLL, ABWARTEN

  • RASILEZ zur Hypertoniebehandlung

IN ÖSTERREICH ZUGELASSEN

aspire higher endpunktstudien zur kardioprotektion
ASPIRE HIGHER: Endpunktstudien zur Kardioprotektion

Das ASPIRE HIGHER Studienprogramm beinhaltet 2 Endpunktstudien, welche die Wirksamkeit von Aliskiren bei Herzinsuffizienz-Patienten untersucht:

ATMOSPHERE und ASTRONAUT laufen seit 2009.

aspire higher prim rprevention
ASPIRE HIGHER: Primärprevention

Die APOLLO-Studie wird die Wirksamkeit von Aliskiren in der Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten ≥ 65 ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren und mit oder ohne vorherige kardiovaskulären Ereignissen untersuchen.

Geplant sind ca. 11.000 Patienten Älter ≥65 Jahre mit zusätzlichen Risikofaktoren oder Älter >70 Jahre

Das endgültige Design dieser Studie ist noch nicht entwickelt

aspire higher endpunktstudie zur nephroprotektion
ASPIRE HIGHER: Endpunktstudie zur Nephroprotektion

Die ALTITUDE-Studie läuft seit Oktober 2007.

Prüfung, ob Aliskiren bei Zugabe zu einer konventionellen Behandlung bei Typ-2-Diabetikern mit hohem Risiko für kardiovaskuläre und renale Ereignisse das Auftreten eines kombinierten primären Endpunktes

aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen verzögert

slide35

Plaqueruptur

+ Thrombose

Plötzlicher Herztod

Infarkt

Ischämie

Verminderung der

Kontraktilität

Koronare

Herzkrankheit

Dilatation und

„Remodelling“

Atherosklerose

Herzinsuffizienz

Risikofaktoren

Terminale Herzinsuffizienz

Dzau und Braunwald, 1990