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ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A X NUESTRA EXPERIENCIA

ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A X NUESTRA EXPERIENCIA. URGENCIAS PATOLOGIA PREVALENTE. NEUROFISIOLOGIA NEUROIMAGEN. METABOLISMO GENETICA. MBE TIC CALIDAD. NEONATOLOGIA AT TBA. URGENCIAS PATOLOGIA PREVALENTE. NEUROFISIOLOGIA NEUROIMAGEN. METABOLISMO GENETICA. MBE TIC CALIDAD.

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ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A X NUESTRA EXPERIENCIA

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Presentation Transcript

  1. ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A XNUESTRA EXPERIENCIA

  2. URGENCIAS PATOLOGIA PREVALENTE NEUROFISIOLOGIA NEUROIMAGEN METABOLISMO GENETICA MBE TIC CALIDAD NEONATOLOGIA AT TBA

  3. URGENCIAS PATOLOGIA PREVALENTE NEUROFISIOLOGIA NEUROIMAGEN METABOLISMO GENETICA MBE TIC CALIDAD NEONATOLOGIA AT TBA

  4. Consulta de neuropediatría 13863 niñ@s

  5. 12 X-ALD

  6. El aceite de la vida (1992) Lorenzo Odone murió con 30 años (2008)

  7. HUGO W MOSER (1924-2007) Kennedy Krieger Institute Baltimore (USA)

  8. PATRICK AUBOURG (1953) Hospital San Vicente Paul de París (Francia)

  9. ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A X (X-ALD) • Descrita en 1923 • Enfermedad peroxisomal más frecuente Incidencia 1:17000 (hemicigotos y heterocigotas sintomáticas)

  10. PEROXISOMAS (1965) Papel esencial en el metabolismo lipídico: acortamiento AGCML para su completa oxidación en las mitocondrias

  11. ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA A X (X-ALD) • Ligada al X (1963) • Defecto de la beta oxidación peroxisomal y acúmulo de AGCML (C26, C24) (1976) • Defectos en el gen ABCD1 en Xq28 codifica a la proteína ALDp (transportadora peroxisomal) (1993-Moser) • Clínica en SNC, corteza adrenal y células de Leydig

  12. FENOTIPOS DISTINTOSMISMA FAMILIA FENOTIPOS X-ALD <50%

  13. 12+1 X-ALD

  14. Rechazo Tx Tx 9 años Tx 6 años Fracaso Tx 5 años

  15. Lesiones desmielinizantes parieto occipitales+ importante componente inflamatorio 80% Patrón 1 de Loes

  16. Gadolinio + Gadolinio - Gadolinio + Gadolinio + Gadolinio -

  17. NEUROIMAGEN Gadolinio +

  18. NEUROIMAGEN

  19. NEUROIMAGEN

  20. CLINICA +/-RM ADDISON FAMILIARES DIAGNOSTICO HUMS • Cromatografía de ácidos grasos Aumento del C24:0/C22:0 (<1.1) • AGCML en suero, células mononucleares y fibroblastos: aumento de C26 y C24, disminución de C22 • Estudio enzimático en fibroblastos: expresión proteína ALD (IBC) • Estudio molecular: mutaciones gen ABCD1 >1.4 IBC 80% No correlación fenotipo-genotipo

  21. DIAGNOSTICO X-ALD • HEMICIGOTOS • AUMENTO C26:0 Y C24:0 • TODOS C24:0/C22:0 >1.1 • ESTUDIO MUTACIONAL • PROTEINA ALDP 80% • HETEROCIGOTAS • ESTUDIO MUTACIONAL • AUMENTO AGCML 80% DIAGNOSTICO PRENATAL SEXO FETAL 1ªVELLOSIDADES CORIALES-MUTACION 2ª AGCML CELS FETALES CULTIVADAS 4S (VELLOSIDADES-CELS AMNIOTICAS)

  22. Fobia escolar EMAD Asperger Encefalitis

  23. 1 hermano sano 1 hermano sano

  24. TRATAMIENTO • DIETETICO PREVENTIVO: - Restricción de AGCML - GTO/GTE • ESTATINAS, VALPROATO, FENILBUTIRATO • INMUNOSUPRESORES • TRASPLANTE MEDULA OSEA • TERAPIA GENICA

  25. DIETETICO PREVENTIVO AGCML INGESTA SINTESIS ENDOGENA + RESTRICCION AGCML DE LAS GRASAS SATURADAS GTO/GTE GLICEROL TRIOLEATO/GLICEROL TRIERUCATO ASINTOMATICOS, ADDISON (RM NORMAL) <10 AÑOS NO EN <12 MESES NO INICIAR >8 AÑOS ASINTOMATICOS CON RM NORMAL NO AMN

  26. NO NO NO NO

  27. PAUTA DE SEGUIMIENTO RM estandarizada con gadolinio cada 6 meses (3-10 años), luego anual Loes et al (2003): patrones y fórmula evolución Lesiones occipitales progresan más rápidas Captación gadolinio peor pronóstico Anomalías RM y neuropsicológicas preceden 6-24 meses clínica neurológica EVALUACION NEUROPSICOLOGICA cada 6 meses <7 años lenguaje y visoespacial >7 años + test memoria inmediata y a largo plazo (1º se altera en asintomáticos) Niveles de ACTH cada 6 meses AGCML, monoinsaturados y poliinsaturados cada 6 meses Hemograma con plaquetas, función hepática cada 3 meses

  28. TRASPLANTE MEDULA OSEA ¿Cúando debe realizarse?. Elección adecuada del momento • Ventajas • Único tratamiento efectivo • Inconvenientes • Dificultad encontrar donante • Mortalidad 10% (familia) - 30% (no emparentado) • Rechazo agudo y grave puede acelerar el deterioro neurológico • No corrige Addison • 50% puede progresar la enfermedad

  29. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Donante no emparentado o cordón umbilical Células hematopoyéticas entran en SNC y se transforman en microglía. Degradan los AGCML o proveen factores correctivos que previenen la evolución de las formas cerebrales 94 casos Krivit (USA) y Aubourg (Francia) Cerebral X-linked adrenoleucodistrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood 2004, 104: 881-884. • Candidatos X-ALD (alteración bioquímica) • evidencia de enfermedad precoz y bien definida: • Aumento lesiones RM, captación de gadolinio • Afectación neuropsicológica progresiva • Nuevos síntomas neurológicos

  30. TRASPLANTE DE MEDULA OSEA Búsqueda de donante INMEDIATA al diagnóstico bioquímico No utilizar como donante heterocigota X-ALD NO indicado sin evidencia en RM de enfermedad inflamatoria, la mitad no desarrollará este fenotipo NO indicado en formas cerebrales avanzadas Loes >6-8 Una vez realizado: Puede progresión 6 meses postTMO Efecto 6-12 meses postTMO Si ha sido efectivo (detección gen X-ALD) RM, tests neuropsicológicos cada 6 meses (3 años), luego anuales

  31. TMO Madrid Rechazo-Exitus TMO Barna 9 años TMO USA 6 años TMO Barna Fracaso

  32. CRITERIOS DE GRAVEDAD • Déficit neurológico 0-1: • 0 normal • 1 alteraciones visuales/auditivas • 2 involución Diferencia entre CIV y CIM superior a 15 Patrón 1 (occipital) de Loes Score de Loes > 9 Captación (+) de gadolinio

  33. NUESTRA EXPERIENCIA SABEMOS DIAGNOSTICARLA Aumento del C24:0/C22:0 (>1.4) + IBC Dra Giros Dra Coll Dra Calvo BUSCAMOS DONANTE MO REDMO Dra García SABEMOS USAR DIETA-GTO/GTE SEGUIMIENTO (RM, Tests) ADDISON Beatriz Puga Dr Mayayo Dr Labarta MOMENTO TMO Centro de referencia TMO

  34. 22-6-10 7 años CONTROL ENCEFALITIS DETERIORO + RM C:24/C:22 1.77 TARDE: Aceite de Lorenzo TMO ADDISON 29-6-10 C:24/C:22 1.83 5 años ADDISON RM (20-8-10) normal Aceite de Lorenzo Búsqueda MO Octubre-10CORDON HISTOCOMPATIBLE 4-11-10 BMT works even performed the onset of cerebral disease But this boy has only 40% risk to develop cerebral ALD before 12y and the mortality risk of BMT is 15%. I do not recommend to do BMT in this condition. Only if MRI shows something. To be repeated every 6 months ++ And if +, allo BMT or gene therapy that will re-start soon with new vector resulting in 3-fold more correction of HSC Patrick Aubourg

  35. 4 MESES DESPUES… RM (23-12-10) Gadolinio -

  36. 25-1-11 At this age, the risk that the disease become inflammatory (gadolinium enhancement) and therefore evolutive is nearly 100%. In the past, I would have say to wait until gadolinium will become positive, because I did not know if BMT work when the blood-brain-barrier is intact. But I have now the experience of a patient who was transplanted at a really asymptomatic stage (normal MRI), who developed lesion of corpus callosum 8 months after transplant, that stabilize 13 months after BMT and since have remained completely stable up to 9 years post-transplant. So, my advice for this little boy is clearly: DO THE TRANSPLANT Patrick Aubourg TMO 15-2-11FRACASOBúsqueda nueva MO

  37. NUESTRA EXPERIENCIA SABEMOS DIAGNOSTICARLA Aumento del C24:0/C22:0 (>1.4) + IBC Dra Giros Dra Coll Dra Calvo BUSCAMOS DONANTE MO REDMO Dra García SABEMOS USAR DIETA-GTO/GTE SEGUIMIENTO (RM, Tests) ADDISON Beatriz Puga Dr Mayayo Dr Labarta P Aubourg MOMENTO TMO Centro de referencia TMO ¿¿ Vall d´Hebron ??

  38. PARA RECORDAR X-ALD PEROXISOMAL NIÑOS DEMENCIACION DESHIDRATACION-ADDISON C24:0/C22:0 >1.1 FAMILIARES ACEITE DE LORENZO TMO

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