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SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE

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IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA “Dr. Julio Cesar Reina” Cali – Colombia 15-17 Abril 2010. SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE. Nelson Orta Servicio de Nefrología Pediátrica Hospital de Niños - Univ. de Carabobo Valencia - Venezuela. SINDROME NEFROTICO.

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Presentation Transcript
slide1

IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍAPEDIÁTRICA

“Dr. Julio Cesar Reina”

Cali – Colombia 15-17 Abril 2010

SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE

Nelson Orta

Servicio de Nefrología Pediátrica

Hospital de Niños - Univ. de Carabobo

Valencia - Venezuela

sindrome nefrotico
SINDROME NEFROTICO

CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES (ISKDC)

  • Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m² (Adultos: > 3,5 grsI24 h)
  • Hipoalbuminemia: < 2,5 gr/dl
  • Hiperlipidemia
  • Edema
slide6

SINDROME NEFROTICO

-Incidencia: 1 - 2 casos / 100.000 hab.

-Prevalencia: < 16 años: 15 c / 100.000 hab.

-Edad más frecuente: 2 - 8 años

Max. Incidencia: 3-5 años

-Sexo: Masc. 2 : Fem. 1

Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002

slide7

EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA *

INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018)

N° DE CASOS %

1. INFECCION URINARIA 1.278 32

2. TRASTORNOS METABOLICOS 1.140 28

( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc.. )

3. GLOMERULOPATIAS 381 9

4. UROLITIASIS 275 7

5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL 224 6

6. SINDROME NEFROTICO 179 5

7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4

8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3

9. ENURESIS 80 2

  • -Orta N. y col. Arch Ven Ped (2001)
  • Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002
sindrome nefrotico clasificacion
SINDROME NEFROTICOCLASIFICACION
  • POR ETIOLOGIA: - Primario: > 80% de los casos en niños

- Secundario ( + frec en adultos)

  • POR EDAD DE APARICION:

- SN 1er año

- SN infantil: Más frecuente de 2-8 años

Primario: Ej. tipo finlandés

Asoc a infec. intrauterinas

Otros

sindrome nefrotico clasificacion9
SINDROME NEFROTICOCLASIFICACION
  • DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA:

- Corticosensible

- Corticodependiente

- Corticosensible con recaídas frecuentes

- Corticoresistente: -Temprano

-Tardío

  • DE ACUERDO CON HISTOPATOLOGIA:

- Lesiones glomerulares mínimas

- Alteraciones mesangiales

- Glomerulo Esclerosis focal y segmentaria

- GN Membranosa

- GN Membrano-proliferativa

-ISKDC. J Pediat 1965 - Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978)

-Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009

slide10

ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA*

SINDROME NEFROTICO

CORTICOSENSIBLE

80 %

CORTICORESISTENTE

16 %

S. N. PRIMER AÑO

DE LA VIDA

4 %

REMISION PROLONGADA

77 %

CON RECAIDAS FRECUENTES

11 %

CORTICODEPENDIENTE

12 %

* Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002)

slide11

ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA

ENFERMEDAD RENAL CRONICA

NUMERO TOTAL DE CASOS = 66 casos ERC / 1 año

1. GLOMERULOPATIAS = 25 (38%)

PRIMARIAS 15

SECUNDARIAS 10

2. UROPATIAS = 20 (30%) (70 % Reflujo VU)

3. ENFERMEDADES HEREDO FAMILIARES 8 (12%)

4. HIPOPLASIA / DISPLASIA RENAL 8 (12%)

5. CAUSAS DESCONOCIDAS 5 (8%)

TOTAL 66 (100%)

-Orta N, López M, Moriyón J. Ped Nephrol (2002) (66 casos)

-Orta N, Ariza, M, Lopez M, Coronel V y col: Arch Ven P Ped 2007

-Ariza M , Orta N y col. Rev Nefrolog Ven. 2008 (278 Trasplantes Ren)

UD

slide12

ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

-Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela . Experiencia de 25 años

(Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www.pediatria.org)

slide13

Puerto Rico

CKD: REGISTRIES IN LATIN AMERICA:

Coordinators:

NELSON ORTA. MD (Venezuela)

CLOTILDE GARCIA. MD (Brazil)

ANGELA DE LUCCHI. MD (Chile

patogenesis
PATOGENESIS
  • Factores de permeabilidad circulantes
  • Activación y sensibilización de linfocitos
  • Linfocinas
  • Inmunidad Humoral (inmunoglobulinas,complemento)

Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006)

patogenia
PATOGENIA

En la patogénesis del SNI están involucrados diferentes mecanismos inmunológicos:

  • Alteración de LT / LB y sub-poblaciones linfocitarias
  • Alteración en la producción de citokinas
  • Alteración en la regulación de múltiples genes que están estrechamente comprometidos en la respuesta de células T
slide18

Proteinuria y sus consecuencias ….

Ar. Aferente

Ar. Eferente

Angiotensina II

Proteínas

Proteinuria

slide19

EFECTOS TÓXICOS DE LA ALBÚMINA

  • La albúmina activa las vías de proliferación y de apoptosis

- In vitro: Aumenta la producción de radicales libres, estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de citocinas y otros mediadores inflamatorios

- In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1, fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.

slide20

Mac

Mo

FB

Proteínas del Complemento

Endotelina 1, MCP 1, RANTES

Acumulación de fibrina y plaquetas

Y

Plaq

Angiotensina II

MBG

Activación de NK-kb

Fe2+ + H2O2 --> Fe3++ OH- + HO

-Proliferación epitelial capsular

-Proliferación mesangial

-Atrofia tubular

-Fibrosis intersticial

-Incremento de apotosis

-Falla renal

nefropatias proteinuricas

NEFROPATIAS PROTEINURICAS *

NEFROPATIAS PROTEINURICAS

PERDIDA DE PEDICELOS

  • ESPECTRO CONTINUO DE LESION:
  • Vacuolización
  • Formación de seudo quistes
  • Desprendimiento del podocito de la memb basal
  • Pérdida del podocito

* Kim YH: Kid Int (2001) 60:957-68

        • MAPEO Y ANÁLISIS DEL GENOMA:
  • S. Nefrótico: Gen NLG1 en el cromosoma 19q13.1
  • (Regulación de la función de la nefrina)
  • Niaudet P. Genetics Forms of NS. Ped Nephrol. 19. (2004)
  • Hinkes BW. NPHS3 in idiopath N S. Ped Nephrol 23 ( 2008)
sindrome nefrotico corticoresistente
SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE
  • GEN MUTADO: NPHS2 en el cromosoma 1q25-q31, expresado únicamente a los podocitos y el producto del mismo es la podocina.
  • * Kriz W et al Kid Int (1998) 54:687-97

 Herencia autosómica recesiva  Resistencia a esteroides y evolución a ERC

Kawachi H et al. Nephrology 11 (2006)

sindrome nefrotico corticoresistente23
SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE
  • LESION MAS FRECUENTE EN NIÑOS:

Glomeruloesclerosis segmentaria y focal

Gen mutado: 19q13: codifica una proteína intracelular- actinina 4  lesion progresiva - ERC

-Pollak MR. Semin Nephrol. 23 (2003)

Aucella F et al. Ped Neph. 21 (2006)

gen tica molecular del sn
GENÉTICA MOLECULAR DEL SN
  • Tanto el S Nefrótico corticoresistente como las formas familiares de la GESF forman un solo espectro de la enfermedad de los podocitos
  • Mutaciones tanto en genes alelos de la Nefrina (HPHS1), como el de la Podocina (NPHS2) han sido encontrados tanto en pacientes con SN congénito como formas familiares de GESF

-Aucella F et al. Ped Nephrology. 21 (2006)

-Pedraza N, Ceballos O Cano F. Rev Chil Ped. 79:4 (2008)

slide28

ASPECTOS CLÍNICOS

- La proteinuria es un evento común en casi todas las nefropatías crónicas.

- En la población general, la cuantía de la proteinuria se asocia a la incidencia de ERC terminal

Seguimiento 1983-2001 (18 años)

Pacientes:101.689

  • Iseki y cols. Kidney Int (2003) 63
  • Murakami M et al “Proteinuria screening in children” Kid Int (2005)67
slide29

Cruces de proteinuria

▲ ≥ 3 +

○ 2+

1+

◊ +/-

● negativa

Período de estudio: abril 1983 a Diciembre 2000

Pacientes:101.689

Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003)

  • En la población general la proteinuria es un factor de predicción de ERC terminal
sindrome nefrotico30
SINDROME NEFROTICO
  • Objetivo central en el tratamiento:

CONTROL DE LA PROTEINURIA

s nefr tico tratamiento
S Nefrótico: TRATAMIENTO
  • MEDIDAS GENERALES:
  • Dieta y restricción hidrosalina
  • Reposo relativo
  • Diuréticos
  • Infusión de Albúmina ?
  • Antibioticoterapia

2. TRATAMIENTO ESPECIFICO: ?

tratamiento sncr
TRATAMIENTO SNCR
  • AGENTES INMUNOSUPRESORES:

Esteroides VO / IV y….

  • Azatioprina
  • Levamisole
  • Ciclofosfamida
  • Clorambucil
  • Cyclosporina A
  • Mizoribina
  • Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9
  • Micofenolatos
  • Tacrolimus
  • Otros: Rituximab
tratamiento asociado sncr
TRATAMIENTO (asociado) SNCR
  • AGENTES NO INMUNOSUPRESORES
  • Inhibidores de la Enzima Convertidora
  • Bloqueadores de Receptores de Angiotensina II
  • Aceite de pescado/ Antioxidantes
  • Plasmaféresis
sindrome nefrotico34
SINDROME NEFROTICO

TERAPIA ESTEROIDEA CONVENCIONAL: RESISTENCIA

  • TERAPIA CON BOLUS DE SOLUMEDROL
  • AGENTES ALQUILANTES
  • Cy A
  • BLOQUEANTES ECA
  • BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE AII
  • COMBINACION DE AGENTES
  • MICOFENOLATOS / TACROLIMUS/ RITUXIMAB (?)

Zilleruelo G., Management of Cortico Resistant NS. Ped Seminar. U Miami. 2006

methylprednisolona iv
METHYLPREDNISOLONA IV

*A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C77-26.02

A) 10 pac con GESF; terapia por 0,75 - 7,2 años (X 3,2 años) Metylpred IV, esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10).

R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal; 2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC: Efectos colaterales multiples

*B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008

S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela

B) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom. 2,1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días alternos. (Protoc de Mendoza modificado)

Resultados: 13/20 mostraron remisión y creatinina normal, 5/20 respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c progresión a ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples

micofenolatos
MICOFENOLATOS

MECANISMOS DE ACCION

  • Suprimen la formación de anticuerpos por linfocitos B
  • Inhibe glicosilación de glucoproteínas linfocíticas para formación de moléculas de adhesión en superficie celular

DOSIS: 600 mg – 1200mg/m²/ día BID

EFECTOS TOXICOS

  • T. hematológica ?
  • T. gastrointestinal ?
  • No tumorogénico
  • No mutagénico
acido micofen lico mpa mecanismo de acci n
ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN

Célula presentadora de antígeno

Tercera señal

IL2

IL15

IL2

Primera señal

Segunda señal

CD3

Célula T

Tirosinquinasa

DAG

Tirosinquinasa

PKC

Ca intracelular

Fos

Ciclo celular

MPA

Calcineurina

Inducción de los genes de las Citoquinas y otros genes de activación de las células T

NFAT

Síntesis de nucleótidos de novo

slide38

BRIGGS W et al. “SUCCESSFUL MYCOPHENOLATO IN GLOMERULARDISEASE”. AM J KID DIS (1998) 31:2; 213-217

  • 8 pacientes con SN corticoresistente

(LGM = 3, GESF = 1, Membranosa = 4)

  • Micofenolato: 750 mgs -1gr BID monoterapia ó combinado con prednisona 2mg/kg/ interd/ 6 meses
  • Se observó sustancial reducción de proteinuria y estabilización de niveles de creatinina sérica.
slide39

Montané B et al, “Novel therapy of FGS with mycophenolate and angiotensin blockade”.Pediatr Nephrol (2003) 18: 772-777

  • 9 Pacientes con SN con GESF, Corticoresistente
  • Micofenolato M 250-500 mg/m²/dia y Bloq de A II
  • Previamente: Bolus de Methylpred/sem por 8 sem, sin respuesta
  • Proteinuria disminuyó en 72% después de 6 m con M - ARA II.
  • 3 pacientes mantuvieron remisión por 6 m y 6 remisión parcial
  • Hubo disminución significativa de Colesterol y Trigliceridos
slide40
MMF therapy for children with Steroid Resistant Nephrotic SyndromeZhihui L et al Pediatric Nephrol 25: 5 May 2010
  • 24 pacientes. 18 M, 6 Fem , < 2 a
  • Tto Previo Prednisone (8 sem): CR
  • MMF 25-30 mgs / k/ d 6 -12 meses
  • Resultados: 15 Completa Remisión

6 Remision Parcial

3 No respuesta

slide41

Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”. Servicio de Nefrología Pediátrica. Valencia. Venezuela XV Congress of Int Ped Neph Assoc (IPNA) NY 2010

  • -Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a (SN Resistente a Pred)

-Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb

-Tratamiento: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses

Resultados:

  • Remision Completa, 27 (64 %): (22-)LGM / GNM , 2 GESF
  • Remision Parcial. 9 (22%) : (8 GN Mesang 1 GESF

Total remision C/P: 86%.

  • No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GNMesang)

-26 pacientes completaron 18 meses seguimiento: 18 (69%) en remision y 8 tuvieron recaida completa o parcial.

MICOFENOLATOS PARECEN EFECTIVOS PARA MANTENER REMISION CON POCOS EFECTOS COLATERALES.

intervencion terapeutica con mf
INTERVENCION TERAPEUTICA con MF
  • MICOFENOLATO: 600mg/m²/ día/ en 2 dosis

Dosis máxima: 2gr/día

  • PREDNISONA: 2mg/kg/ día.

Dósis máxima 75mg/día

  • TERAPIA COADYUVANTE:

Losartan: 0,8 mg/kg/día

Vitamina E

Omega 3

tacrolimus
TACROLIMUS
  • Antibiótico macrólido
  • Inhibición “selectiva” de LT CD4 helper
  • > Potencia en la supresión de citoquinas
  • “Probablemente más potente en suprimir el factor de permeabilidad, responsable de la GEFS”
tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment resistant nephrotic syndrome
Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-resistant nephrotic syndrome
  • Nº pacientes: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA)
  • Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona

RESULTADOS:

  • Remisión completa: 13/16 (81%)
  • Remisión parcial: 2/16 (12.5%)
  • Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%)
  • Recaídas: 3/13 (23%)
  • Progresión ERCT: 0

Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287

tacrolimus in srns in children gulati s et al nephrol dial transp 23 3 2008
Tacrolimus in SRNS in childrenGulati S et al. Nephrol Dial &Transp 23: 3 (2008)
  • 22 pacientes SNCR, E: 7-3 +/- 5.9 años
  • Tacrolimus: 0.10 mgs/K/d (Nivel s 5-10)

+ Pred (reduccion progresiva).

Histologia: 9 LGM, 11 GESF, 2 GNMesP

Resultados: 3 Tac suspendido

16 Remision Completa (84%)

2 Remision Parcial (10 %)

1 No Remision

Funcion Renal Normal : 290 +/- 126 X: Rem 63 +/- 44 dias

slide46
TACROLIMUS ENSNCRLara E, Orta N, Coronel V. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2010 (Protocolo en Progreso)

-Pacientes 12 SNCR. 7.1 +/- 4 a

-TAC 0.10 mgs /K/ dia (niveles 5-10)

-Prednisona: Esq piramidal

-Resultados.. (seg 3-16 meses)

  • 9 Rem Completa (75 %)
  • 2 Rem Parcial (16 %)
  • 1 No respuesta (8 %)

X: Remision: En 150 dias

rituximab en s nefrotico
RITUXIMAB EN S NEFROTICO
  • Rituximab: Anticuerpo quimerico Monoclonal que inhibe A CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciacion celular).
  • Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009)

- 6 estudios: (5: 1 pac y 1: 9 pac)

Total 10 pac con SNCR. Rx 375 mgs /m2/ semanal

Remisión: 8/10 (antes de 8 meses de tto)

-No efectos colaterales.

  • Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change nephropathy. Nephrology Reviews 2:2e (2010)

Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist): 500 mgs ( 2 dosis):

Remision: 7 pacientes Remision completa, 1 parcial , 1 no respuesta

( 33 % recaida)

  • Rituximab en el tratamiento de las Enfermedades Glomerulares

G Fernandez Fresnedo y col. Temas Monograficos.

Nephroplus 2009 2(3) 24-33

sindrome nefrotico corticoresistente49
SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE

CONCLUSIONES

  • El SNCR corresponde aprox a 16% de los casos en pacientes pediátricos
  • Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria
  • El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores, Ej: Bolus de methylprednisolona: efectividad aislados o en combinación con otros agentes, pero con efectos colaterales importantes.
  • La CyA es más recomendada en casos de corticodependencia
  • Los Micofenolatos han mostrado efectividad, menos efectos colaterales y aprox 30 % de recaidas al suspender
  • El Tacrolimos muestra buena efectividad y aprox 20 % de recaidas
  • Rituximab esta aún en fase de evaluacion clinica
  • Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3 y antioxidantes en todas las terapias