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MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI

“Malattia infiammatoria idiopatica, ricorrente, che interessa la mucosa e la sottomucosa del colon”. MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI. Rettocolite Ulcerosa M. di Crohn Colite linfocitaria Colite collagenosica Pouchiti Colite da diversione Colite segmentaria

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MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI

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  1. “Malattia infiammatoria idiopatica, ricorrente, che interessa la mucosa e la sottomucosa del colon”. MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI • Rettocolite Ulcerosa • M. di Crohn • Colite linfocitaria • Colite collagenosica • Pouchiti • Colite da diversione • Colite segmentaria • (associata a diverticoli)

  2. RETTOCOLITE ULCEROSA: EPIDEMIOLOGIA Incidenza (1): • E’ una patologia virtualmente a presenza ubiquitaria. • La massima incidenza si rileva nei Paesi Industrializzati • (soprattutto Stati Uniti ed Europa Occidentale). • Nelle aree a rischio, l’incidenza è maggiore in alcuni • gruppi etnici: • - USA: Ebrei > non-Ebrei. • - Israele: nati in USA/Europa Occidentale > nativi. • - Comunità urbane > comunità rurali.

  3. RETTOCOLITE ULCEROSA: EPIDEMIOLOGIA Incidenza (2): • Colite: - graduale incremento dal 1930 al 1970, • quindi relativamente costante; • - lieve predominanza nei maschi. • Proctite: - graduale incremento dal 1970; • - età media > colite; • - marcata predominanza nei maschi; • - > 30% evolve in colite. Sono due malattie distinte ?

  4. RETTOCOLITE ULCEROSA: EPIDEMIOLOGIA Incidenza (3): • Incidenza annua (aree ad alto rischio): • 5 - 15 /100.000 • USA: 10.000 - 15.000 nuovi casi /anno. • Picco massimo: 20 - 40 anni • (secondo picco, minore, > 60 anni)

  5. RETTOCOLITE ULCEROSA: EPIDEMIOLOGIA Fattori predisponenti: • Familiarità (Tendenza familiare ben stabilita): • -10 - 25% paz. con RCU: parenti di 1° grado con IBD. • - Consanguinei e discendenti di IBD: “Lifetime risk” 8-9%. • Fattori ambientali: • - UC più frequente nei non fumatori che nei fumatori: • - Recente interruzione del fumo: spesso precede l’esordio. • - Prospettato impiego terapeutico della nicotina. • - Infezione delle prime vie aeree o gastro-enteriti batteriche o • virali precedono frequentemente la comparsa dei sintomi.

  6. RETTOCOLITE ULCEROSA: EZIOLOGIA 1. Sebbene siano state avanzate svariate ipotesi eziologiche,la RCU rimane una patologia“idiopatica” • Fattori psicosomatici: • Non avvalorati da studi controllati (Solo nel 20% delle RCU di • nuovo sviluppo può essere documentato uno stress emotivo). • Fattori genetici: • Maggiore incidenza nei gemelli monocoriali. • Elevata frequenza dell’aplotipo HLA-B5/DR2: • DR2: associato ad un’accentuata suscettibilità alle infezioni ed a • sclerosi multidistrettuali; • presente nel 72% delle pancoliti vs 60% delle proctiti e 31% dei • controlli.

  7. RETTOCOLITE ULCEROSA: EZIOLOGIA 2. • Agenti infettivi: • Prove, nel complesso, poco convincenti. • Non evidenza di un ruolo patogeno del Mycobacterium • paratuberculosis(isolato in tessuti di paz. con Crohn), né di • Yersinia, Clamydia o Cytomegalovirus. • Estrazione di un agente citopatico (virus RNA ?) da culture di • colon resecati (Gitnick et al., 1979)(?). • Escherichia coli ed Enterococchiisolati nel 42% di paz. (vs • 1.5% nei controlli) (Belsheim et al., 1983)(?).

  8. Cellule epiteliali intestinali Risposta normale Risposta abnorme Antigene Attivazione T-suppressor Aumento T-helper Secrezione di citochine Attivazione delle cellule intestinali • Interleuchina 1 • Interleuchina 6 • Tumor necrosis Factor • Prostaglandine • Radicali liberi • Leucotrieni Tolleranza fisiologica all’antigene Liberazione di mediatori della flogosi RETTOCOLITE ULCEROSA: PATOGENESI ANOMALIE DELL’IMMUNITA’ LOCALE

  9. RETTOCOLITE ULCEROSA: PATOGENESI ANOMALIE DELL’IMMUNITA’ CIRCOLANTE • CCA-IgG(“colon/colitis-associated IgG antibody”): proteina 40 • kd, isolata da colon, cornea, cute e dotti biliari. I livelli di CCA • IgG si correlano con l’attività della malattia. • ANCA(“antineutrophilic cytoplasmic antibody”): • - autoanticorpo non correlato con l’attività della malattia; • -cANCA (“cytoplasmatic fluorescence pattern”): marker della • granulomatosi di Wegener; • -pANCA (“perinuclear staining pattern”): 60-80% dei paz. con • RCU vs 5% dei paz. con m. di Crohn (15% nei consanguinei • sani dei paz. con RCU).

  10. Rettocolite ulcerosa Colangite sclerosante primaria pANCA

  11. Ascessi criptici: lesione primaria. Accumulo di polimorfonucleati nel fondo delle cripte intestinali, associato a degenerazione delle cellule epiteliali. RETTOCOLITE ULCEROSA: FISIOPATOLOGIA Flogosi confinata a mucosa e sottomucosa, con interessamento diffuso e non focale, modificazioni croniche della mucosa ed ascessi criptici. Necrosidelle cellule epiteliali ed estensione dell’infiltrato linfoplasmacellulare e neutrofilo nelle cripte. Il sovvertimento della struttura del colon riducel’assorbimento di liquidi ed elettroliti, determinandodiarrea. La flogosi determinastasi venosa. Il processo ulcerativo, in questa area ad altavascolarizzazione, determinaemorragiesevere (anemia sideropenica) e perdita di proteine (ipoalbuminemia). Tessuto di granulazione (deposito di collagene nella “lamina propria” edipertrofia della “muscularis mucosae”), nelle zone ulcerate:pseudopolipie spasmi(stenosi reversibili, in quanto è assente fibrosi, come nel m. di Crohn).

  12. Proctite Colite sinistra Pancolite Proctosigmoidite Colite subtotale RETTOCOLITE ULCEROSA: ESTENSIONE

  13. Rettorragie Tenesmo Diarrea (o stipsi) Crampi addominali Calo ponderale Febbre RETTOCOLITE ULCEROSA: QUADRO CLINICO Il quadro clinico della RCU varia, in funzione della estensione e della severità del processo infiammatorio.

  14. Attività moderato-severa Attività moderata • Scomparsa pattern vascolare • Ulcere con fibrina • Fragilità al contatto • Tubularizzazione del viscere • Scomparsa pattern vascolare • Numerose ulcere con fibrina • Edema diffuso • Essudato RETTOCOLITE ULCEROSA: ASPETTI ENDOSCOPICI

  15. RETTOCOLITE ULCEROSA: ASPETTI ISTOLOGICI Flogosi diffusa Microulcerazioni Ghiandole ridotte Ascessi criptici Cripte ramificate

  16. Spondilite anchilosante Si presenta 10-20 volte più di frequente nei soggetti con IBD, dove colpisce maggiormente il sesso femminile. L’evoluzione è indipendente dall’attività dell’IBD. Colangite scerosante Aspetto a “grani di rosario”. Per lo più associata alla RCU, presenta una evoluzione indipendente dalla sua attività. RETTOCOLITE ULCEROSA: MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI

  17. Pioderma gangrenoso(5% dei pazienti) Inizia come una vescicola o un follicolo infetto; quindi si diffonde sottominando e distruggendo il derma circostante, ed esponendo i tessuti molli sottostanti. Risponde ad alte dosi di steroidi. Irite(5% dei pazienti) Con laepisclerite e lacheratite è la più frequente complicanza oculare delle IBD. Non è correlata alla gravità della malattia (solo 1/3 dei casi è legato ad una esacerbazione acuta). RETTOCOLITE ULCEROSA: MANIFESTAZIONI EXTRAINTESTINALI

  18. Coliti infettive - Campylobacter - Shigelle - Salmonelle - Escherichia coli 0157:H7 - Clostridium difficile - Cytomegalovirus - Amebe Colite ischemica Colite attinica Colite da farmaci Sarcoma di Kaposi M. di Crohn Gonorrea Infezione da Clamydia Sifilide Ulcera solitaria del retto RETTOCOLITE ULCEROSA: DIAGNOSI DIFFERENZIALE

  19. Colite pseudomembranosa (Mucosa ricoperta da noduli e placche piccoli e giallastri, istologicamente patognomonici) Colite amebica (Ulcere isolate disseminate sulla mucosa colica, con scarsa infiammazione circostante) RETTOCOLITE ULCEROSA: DIAGNOSI DIFFERENZIALE

  20. ASPETTI DIFFERENZIALI TRA M. DI CROHN E COLITE ULCEROSA Risparmio del retto Ulcere focali Infiammazione focale Granulomi Lesioni segmentarie Fistole Patologia perianale Interessamento dell’intestino tenue

  21. TERAPIA DELLA RCU: FARMACI DI PIU’ COMUNE IMPIEGO Sulfasalazina / Aminosalicilati Corticosteroidi Immunomodulatori Antibiotici Probiotici Antidiarroici ed Anticolinergici Psicofarmaci

  22. COOH Legame azotato N N N OH NHSO2 Sulfapiridina 5-aminosalicilato SULFASALAZINA

  23. Con ponti azotati, • (clivaggio batterico): • Sulfasalazina (Salazopyrin) • Olsalazina (Dipentium) • Ad azione topica: • Mesalazina: • - supposte • - clismi • - schiuma • - gel rettale • A rilascio ritardato, a pH >6 • (capsule acriliche - Eudragit S): • Mesalazina (Asacol, Claversal) • A rilascio graduale, tempo-correlato • (microsfere di etilcellulosa): • Mesalazina (Pentasa) RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA - FARMACI AMINOSALICILICI

  24. RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA TOPICA CON MICROCLISMI

  25. Attività Remissione Topica Mesalazina supposte 500 mg 500 mg b.i.d. 500 mg h.s. Mesalazina clismi 4 g 4 g h.s. 4 g h.s. Orale 2 - 4 g /die Mesalazina (Pentasa) 500 mg 2 g /die 2.4 - 4.8 g /die Mesalazina (Asacol) 800 mg 1.6 - 2.4 g /die 3 g /die Olsalazina 250 mg 1 g /die 3 - 4 g /die Sulfasalazina 500 mg 2 g /die RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA CON AMINOSALICILICI - DOSAGGI

  26. LOCALIZZAZIONE Colite Sinistra Pancolite Proctite RETTOCOLITE ULCEROSA: FATTORI CONDIZIONANTI LA GESTIONE • ATTIVITA’ • Lieve • Moderata • Severa

  27. GESTIONE DELLE FORME SEVERE DI RETTOCOLITE ULCEROSA Valutazione quotidiana del quadro obiettivo. Misurazione regolare della temperatura e della frequenza cardiaca. Registrazione del numero di evacuazioni, della consistenza delle feci e della presenza di sangue. Valutazione giornaliera di: emocromo, PCR, elettroliti, albumina e funzionalità renale. Esecuzione quotidiana di Rx addome a vuoto. Proctosigmoidoscopia(senza preparazione)

  28. FORME SEVERE DI RCU: TERAPIA INTENSIVA E.V. “5 days regimen” Truelove & Jewell, 1974-1978 Prednisolone (0.7-1 mgKgdie) e.v. Clisteri medicati (mesalazina, steroidi) Elettroliti Plasma Antibiotici

  29. FORME SEVERE DI RCU: FATTORI PREDITTIVI DELL’OUTCOME Travis et al., Gut 1996 Possibilità di predire il necessario ricorso alla colectomia, dopo 3 giorni di terapia steroidea e.v., se: > 8 evacuazioni /24 h oppure 3-8 evacuazioni /24 h e PCR > 45mg/l Possibile tentativo terapeutico con ciclosporina (2-4 mg/Kg/die) e.v. continua (controllare la funzionalità renale)

  30. 100 80 CSA+6MP/aza (66%) Tutti i pazienti (58%) 60 Probabilità di evitare la colectomia (%) CSA da sola (40%) 40 20 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Mesi dall’inizio della Ciclosporina RISULTATI A LUNGO TERMINE DELLA CSACON O SENZA 6MP/AZANELLA CU STEROIDO-REFRATTARIA Cohen et al., Am J Gastroenterol 1999

  31. GESTIONE DELLE FORME LIEVI-MODERATE DI RETTOCOLITE ULCEROSA • COLITE DISTALE • COLITE ESTESA

  32. Campieri Danish Farup Friedman Lee Odds ratio 0.1 1 10 100 STEROIDI 5-ASA CONFRONTO TRA 5-ASA E STEROIDI TOPICI IN FORME LIEVI-MODERATE DI RCU SINISTRA O DISTALE Marshall et al., Am J Gastroenterol 2000

  33. Andreoli, 1987 Fleig, 1988 Riley, 1988 Willoughby, 1988 Rachmilewitz, 1989 Rao, 1990 Bresci, 1990 Rijk, 1991 Odds ratio Globale Odds ratio (95%CI) 0,2 0,5 1 2 5 10 20 50 5-ASA peggiore 5-ASA migliore CONFRONTO TRA 5-ASA E SASP PER OS IN FORME ESTESE DI RCU ATTIVA Sutherland et al., Ann J Int Med 1993

  34. * p< 0.01 * CONFRONTO TRA BDP E PLACEBO PER OS IN RCU LIEVI-MODERATE Rizzello et al., Aliment Pharmacol Ther 2002 %

  35. 60mg/die 40mg/die N° di pazienti in remissione 20mg/die Settimane EFFETTO DOSE-RISPOSTA DEGLI STEROIDI IN RCU LIEVI-MODERATE Baron HJ et al., BMJ 1962

  36. TRATTAMENTO DELLE FORME LIEVI-MODERATE DI RCU E’ doveroso effettuare una valutazione endoscopica all’inizio ed al termine della terapia. E’ necessario ottenere una remissione endoscopica, prima di passare alla fase del mantenimento

  37. TERAPIA DI MANTENIMENTO DELLA COLITE ULCEROSA Estensione Terapia Proctiti / RCU distali CU estese Aminosalicilici orali Aminosalicilici topici Immunosoppressori (AZA/6-MP) Antibiotici e probiotici Aminosalicilici orali Immunosoppressori (AZA/6-MP) Antibiotici e probiotici

  38. 1 - 1.5 mg /Kg /die Proctite e Colite attiva 6-mercaptopurina 1 mg /Kg /die Colite in remissione 1 - 2.5 mg /Kg /die Proctite e Colite attiva Azatioprina 1 mg /Kg /die Colite in remissione RETTOCOLITE ULCEROSA: IMMUNOMODULATORI - DOSAGGI Farmaci e dosi Indicazione

  39. RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA IMMUNOMODULATORI • 6-Mercaptopurina: derivato solforato, analogo all’ipoxantina (base purinica). • Azatioprina: derivato benzimidazolico della 6-MP, trasformato in 6-MP a • livello epatico. Meccanismo d’azione: inibizione competitiva degli enzimi coinvolti nella sintesi purinica, e quindi del DNA (Selettivo coinvolgimento dei linfociti T). N.B. Gli inibitori della xantino-ossidasi (allopurinolo) interferiscono con il metabolismo della 6-MP e dell’azatioprina, con possibili severi effetti indesiderati, secondari al loro ridotto catabolismo. • Impiego clinico: paz. steroidi e/o sulfasalazina-resistenti o steroidi-dipendenti. • In paz. con RCU refrattaria a steroidi e/o sulfasalazina: 73% di remissione o • miglioramento e 68% di riduzione del dosaggio degli steroidi(Present et al., 1988).

  40. 6-MP ed AZATIOPRINA: EFFETTI INDESIDERATI • Rash e febbre • Depressione del midollo osseo • Epatite • Pancreatite • Degenerazione neoplastica (?)

  41. RETTOCOLITE ULCEROSA: TERAPIA Antidiarroici - Anticolinergici - Psicofarmaci • ANTIDIARROICI(loperamide, difenossilato): controindicati nelle forme • attive ed instabili, per il rischio di indurre ileo e megacolon tossico. • Possono essere utili nelle forme croniche, ben stabilizzate, con diarrea • moderata, per ridurre la frequenza delle evacuazioni ed aumentare la • consistenza delle feci. • ANTICOLINERGICI (diciclomina, iosciamina...): possono essere utili, in • aggiunta a colloidi idrofili (glucomannani, psyllium), in pazienti con • sintomi suggestivi di una componente funzionale intestinale. • PSICOFARMACI: utile l’impiego, al bisogno, di blandiansiolitici • (diazepam, lorazepam), psicoterapia od antidepressivi (imipramina, • amitriptilina); inoltre di carbonato di litio, nei pazienti con reazioni • psicologiche da steroidi.

  42. RETTOCOLITE ULCEROSA: NUOVI APPROCCI TERAPEUTICI Acido eicosopentanoico (“Fish oil”): Acido grasso polinsaturo, rappresenta un substrato alternativo all’Acido arachidonico per la 5-Lipossigenasi [ Acido arachidonico > 5-Lipossigenasi > Leucotriene B4 (LTB4) ] Porta alla produzione di Leucotriene B5 (LTB5), agente chemiotattico 30 volte meno potente dello LTB4. Zileuton: Potente inibitore specifico della 5-Lipossigenasi Acidi grassi a catena corta (SCFAs): Ac. acetico, propionico, butirrico sono i soluti predominanti (90%) nelle feci. Sono prodotti dalla fermentazione dei carboidrati da parte della flora anaerobia e rappresentano la maggiore fonte energetica delle cellule dell’epitelio colico. [ < SCFAs ... < energia cellulare ... < coenzima A ... > ossidazione acidi grassi ]

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