SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE

1. SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE Leucemia mieloide cronica (LMC) Trombocitemia essenziale (TE) Policitemia vera (PV) Mielofibrosi idiopatica (MMM)

2. TROMBOCITEMIA ESSENZIALEPATOGENESI 1 • Proliferazione mieloide monoclonale trilineare (cell. staminale multipotente). • Studi in pz. femmine sull’alterazione del pattern di inattivazione del cromosoma X gene Humara. • (studi limitati dalla sola applicazione su pz. femmine, dalla osservazione in alcuni casi di emopoiesi policlonale e di XCIP di tipo monoclonale in “controlli” anziani) • Eterogenicità clonale nella TE.

3. TE: PATOGENESI 2 • TPO sierica normale o lievemente aumentata, ridotta espressione recettore TPO (c-Mpl) su MKC e piastrine. • Nessuna mutazione a carico del gene codificante per la TPO o il c-Mpl, ad eccezione di alcune forme familiari, nelle quali è stata documentata una mutazione del gene per la TPO. • MKCpoiesi NON inibita, come nei controlli normali, da anticorpi anti citochine specifiche (TPO, IL3, IL6, G-CSF). • Nella TE i progenitori dei MKC possono mostrare ipersensibilità a IL3 e TPO (alterati segnali di trasduzione??)

4. Sindromi mieloproliferative croniche • Malattie clonali della cellula staminale totipotente; • Incrementata emopoiesi con prevalenza di una particolare linea mieloide (tranne MFI); • Patogenesi molecolare sconosciuta; • Nessuna traslocazione cromosomica ricorrente; • Risposta anomala a citochine • Sporadiche risposte ad Imatinib in pazienti con PV. • Coinvolgimento di una proteina ad • attività tirosin-chinasica Istituto di Ematologia “Seragnoli”

5. EPO-R e JAK2

6. JAK2 • Gene jak2: • Janus Activated Kinase 2 • localizzato su 9p24 • Tirosin chinasi non recettoriale; • membro della famiglia JAK che comprende altre 3 tirosin-chinasi: Jak1 e Jak3, TYK2; • Intermediario tra recettori citochinici e molecole di trasduzione del segnale • costituito da 4 domini • Proteina JAK2: Istituto di Ematologia “Seragnoli”

7. Attivazione di Jak2 t(9;12)(p24;p13) t(9;22)(p24;q11) t(8;9)(p23;p24) Istituto di Ematologia “Seragnoli”

8. Jak2 attivato Istituto di Ematologia “Seragnoli”

9. Jak2 V617F • Mutazione puntiforme somatica acquisita; • Sostituzione G T valina fenilalanina (V617F); • Deregolazione attività inibitoria; • Frequenza variabile: 65%-95% in PV 23%-57% in TE 35%-50% in MMM; • Associata a over-espressione di PRV-1? • Può essere associata a età più avanzata; conta emoglobinica e leucocitaria più alta; durata della malattia più lunga; più alta percentuale di complicanze Istituto di Ematologia “Seragnoli”

10. TE: criteri diagnostici PVSG: Murphy et al., Semin Hematol 1997 • PLT > 600.000/mmc • Hmt < 40% oppure VTE < 36ml/kg (M); < 32ml/kg (F) • MCV normale • Ferritinemia normale • assente fibrosi midollare o < 1/3 dell’area valutabile sul preparato istologico • assente splenomegalia • assenza precursori eritroidi e granulocitari nel s.p. • assenza di note displastiche nel m.o. • assenza di Ph1 e/o riarrangiamento bcr-abl • esclusione di causa piastrinosi reattiva

13. TE: ASPETTI EPIDEMIOLOGICI • Incidenza: 1-3/100.000/anno • Età mediana alla diagnosi: 60 anni • Età < 40 aa: 10-25% dei casi

14. TE: Laboratorio • nella TE si osserva anisocitosi piastrinica e l’MPV è generalmente basso • MKC , di dimensioni spesso aumentate ed elevata ploidia • nel 50% dei casi la funzionalità piastrinica (secondo Born) è alterata ( più spesso sono alterati la II onda di aggregazione e la risposta allo stimolo con ADP) • endonucleotidi piastrinici spesso significativamente ridotti (ADP e ATP) • Indici di flogosi generalmente nella norma • TPO normale o lievemente aumentata • c-mpl ridotto (meno espresso sulla superficie plt e MKC)

15. TE: striscio di sangue periferico

16. TE: striscio di sangue periferico

17. TE: QUADRO CITOLOGICO MIDOLLARE

18. TE: QUADRO OSTEOMIDOLLARE

19. SMC Ph- : Cariotipo • PV: anomalie nel 14% dei casi alla diagnosi; +8, +9, 20q- • MF: anomalie nel 35% dei casi; -7,+8, 7q-, 11q-, 20q- • TE: anomalie rarissime

20. TE: ASPETTI CLINICI ALLA DIAGNOSI GIMMC; 1928 CASI • n° mediano plt 904 x 109/L • pz. nella maggior parte dei casi asintomatici • 35% dei casi con acroparestesie, cefalea, vertigini • trombosi alla diagnosi 4% • trombosi pre-diagnosi (anamnesi pat. remota) 12% • splenomegalia 23% • epatomegalia 27%

21. TE: DECORSO CLINICO • Complicanze emorragiche rare • Complicanze trombotiche 20-40% • Trombosi “maggiori” 10-20% • Trombosi più frequentemente arteriose e raramente fatali • Pz. ad alto rischio trombotico quelli con età > 60aa, precedente episodio trombotico o con piastrinosi (plt>1000-1500 X 109/L) persistente (??) • Circa il 5% evolve verso una PV • < 5% sviluppa una leucemia acuta

22. TE e COMPLICANZE durante il F-upBarbui et al. Haematologica 2004 • Trombosi 7 - 17% • Emorragia 8 - 14%

23. TE e TROMBOSI: fattori di rischio • Pregressi episodi trombotici • Età avanzata • (Entità e Durata della piastrinosi) PAZ. ALTO RISCHIO • Stato trombofilico • Fattori di rischio cardiovascolare • Monoclonalità Istituto “Seràgnoli” - Bologna

24. TE ed EMORRAGIAFATTORI DI RISCHIO • Piastrinosi particolarmente marcata 1500-2000x109/L) • AvWD: squilibrio della distribuzione multimerica del vWF

25. TE: SINDROME EMORRAGICA

26. TE: COMPLICANZA TROMBOTICA

27. ERITROMELALGIA

28. Risk-adjusted therapy in Essential Thrombocythemia Tefferi and Murphy 1999

30. Clinical properties of platelet - lowering agents