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  1. Année 2011 - 2012 Professeur Philippe Kourilsky Chaire d’Immunologie Moléculaire Immunité : Le hasard et la spécificité Introduction 16/01/2012

  2. INTRODUCTION A. Hasard et spécificité ►Le hasard : ■dans le temps de vie de l’organisme, -Hasards liés à l’environnement. Ex : Agents infectieux. -Hasards liés au fonctionnement de l’organisme. . Mutations, cancers,. Dysfonctionnements, déséquilibres internes. Notion de robustesse ■dans le temps long, -Hasards liés au climat, aux ressources nutritives, etc. -Hasards des variations génétiques (et épigénétiques). Evolution

  3. INTRODUCTION ►La spécificité : ■ ce qui est caractéristique de telle ou telle entité, à n’importe quel niveau d’organisation d’un système. ADN, ARN, protéines, cellules, etc. pour les systèmes vivants. ■ ce qui est caractéristique de l’interaction entre deux entités, et qui peut déclencher une action elle-même spécifique. Qu’en est-il de la spécificité dans un système complexe, constitué par de nombreuses entités en interaction ? ■ Lien entre spécificité et modularité : - dans les objets conçus et fabriqués par l’homme. - dans les systèmes biologiques ( ≠ conception mécaniste).

  4. Barabási et al. Network Biology: Understanding the cell's functional organization [ 5, 101-113 ( 2004) ]

  5. INTRODUCTION ►Les niveaux d’organisation dans un système biologique complexe : ■ Définition arbitraire. ■ Niveaux non indépendants. ►La question du hasard et de la spécificité est posée : ■ à chaque niveau. ■ à propos des interactions entre niveaux. ■ au niveau de l’ensemble du système considéré, ici, le système immunitaire.

  6. INTRODUCTION Exemples Antigène - anticorps ■ Molécules et interactions entre deux molécules. Cascade de signalisation ■ Molécules en interactions au sein d’une cellule. Cellule dendritique – Cellule T ■ Cellules et interactions entre deux cellules. Ganglion ■ Cellules au sein d’un organe. Distinction entre soi et non-soi. ■ Système immunitaire en tant que système autonome. ■ Système immunitaire appartenant à l’organisme. Liens avec les autres systèmes ■ Organismes dans l’environnement. - naturel- population Niche écologique Epidémiologie

  7. INTRODUCTION ►Dans la pratique, ni le hasard, ni la spécificité ne sont « absolus ». ■ Le niveau de spécificité est « convenable » lorsqu’il est compatible avec la survie de l’organisme dans l’environnement considéré. ■ La spécificité a un coût (Ex. : erreurs de réplication et de traduction). ■ La spécificité est souvent acquise grâce à la combinaison de spécificités peu strictes (ex : fondées sur des interactions moléculaires faibles et multiples). ■ La « canalisation du hasard » (ex. par des restrictions topologiques qui accroissent les probabilités de rencontre).

  8. INTRODUCTION B. Hasard et spécificité dans la vision ►La problématique de la vision ■ Vision : capacité d’identifier spécifiquement des objets singuliers apparaissant de façon aléatoire dans un tableau complexe. ■ Pouvoir sélectif fort (animal aveugle ou myope ?) ■ Œil des oiseaux : souvent gros, fixes (cou flexible), forte densité de photorécepteurs (jusqu’à 106/mm2 vs 2.105 chez l’homme), tétra (UV) plutôt que trichromatiques. ■ Œil des rapaces : double fovea, muscles permettant de zoomer. - voir un insecte de 2 mm, à 15 m de distance. - voir un animal de 15 cm, à 1500 m de hauteur.

  9. INTRODUCTION ■ Oiseaux migrateurs : Capacité de percevoir les mouvements rapides et très lents (rotation de la terre, mouvement des astres) + champs magnétiques (cryptochromes de l’œil droit). Niefner C. et al (2011) PLOS One 6, e20091 ■ Performances liées aux capacités cognitives : exploitation d’une multiplicité d’indices. ■ Abeilles : Horridge A. What does an insect see? J Exp Biol. 2009 Sep 1;212(17):2721-9. ■ Drosophile : Borst A, Haag J, Reiff DF. Fly motion vision. Annu Rev Neurosci. 2010;33:49-70. Ofstad TA, et al. Visual place learning in Drosophila melanogaster. Nature. 2011 Jun 8;474(7350):204-7. ■ Coucou : Spottiswoode CN, Stevens M. Visual modeling shows that avian host parents use multiple visual cues in rejecting parasitic eggs. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 11;107(19):8672-6.

  10. INTRODUCTION ► Problème classique : Trouver un visage dans une foule ou un objet particulier dans un tableau. Wolfe JM, et al. Visual search in scenes involves selective and non selective pathways. Trends Cogn Sci. 2011 Feb;15(2):77-84. ■ Approche (a) : dilution des cibles dans d’autres objets - Limites de la capacité de reconnaissance : nombre / proximité / similarité. - Lecture en série ou en parallèle ? Les deux : . Mouvements de l’œil. . Accès à la mémoire (processus plus lent). - Une vingtaine d’attributs guident la recherche : taille, couleur, etc.

  11. INTRODUCTION Wolfe JM, et al. Visual search in scenes involves selective and nonselective pathways. Trends Cogn Sci. 2011 Feb;15(2):77-84. Figure 1. Find the four purple-and-green Ts. Even though it is easy to identify such targets, this task requires search.

  12. INTRODUCTION ■ Approche (b) : Analyse des scènes naturelles - Complexes mais jamais complètement aléatoires. . Guidage sémantique : connaissance des probabilités. . Guidage épisodique : mémoire d’un événement analogue. Historicité et cognition

  13. INTRODUCTION - Identification des zones les plus probablement pertinentes. . Extraction rapide d’informations statistiques. - Reconnaissance analytique et globale. . Notion de « gist » : qualification de l’essentiel. - Applications possibles : radiologie. Krupinski EA. Current perspectives in medical image perception. Atten Percept Psychophys. 2010 Jul;72(5):1205-17.

  14. INTRODUCTION Wolfe JM, et al. Visual search in scenes involves selective and nonselective pathways. Trends Cogn Sci. 2011 Feb;15(2):77-84. Figure 3. Find the loaf of bread in each of (a) and (b).

  15. INTRODUCTION Des passerelles intellectuelles avec l’immunologie ? ■ Reconnaissance de l’étranger : en série / en parallèle ? Analytique / Globale ? ■ Combien d’attributs guident la recherche ? ■ Notion de « scène immunologique » naturelle : Éléments de régularité ? Architecture. ■ Guidage épisodique et sémantique : Question de la mémoire immunologique des événements et des scènes. Spécificité : combinaison et intégration de processus parfois peu spécifiques à différents niveaux d’organisation entre le tout et ses parties.

  16. INTRODUCTION OBJECTIFS DU COURS ■ Analyser la question du hasard et de la spécificité à différents niveaux d’organisation du système immunitaire. ■ Approche non exhaustive fondée sur des études de cas. ■ Exemples choisis dans les deux catégories de l’immunité innée et de l’immunité adaptative, surtout chez la souris et l’homme. ■ Références fréquentes : - à la question des systèmes complexes. - à l’évolution.

  17. INTRODUCTION

  18. Professeur Philippe KourilskyAnnée 2011-2012 PLAN DU COURS (A) • La réaction antigène - anticorps. • Les récepteurs de l’immunité innée et la transduction des signaux immunologiques. III. La reconnaissance spécifique entre deux cellules. IV. L’inflammation • Trafics cellulaires et rencontres spécifiques. • La discrimination entre le soi et le non-soi. VII. L’intégration du système immunitaire dans l’organisme.

  19. Professeur Philippe KourilskyAnnée 2011-2012 PLAN DU COURS (B) LECON DE CLOTURESUR L’AVENIR DE L’IMMUNOLOGIE ET DE SES APPLICATIONS Lundi 13 février 2012 17h – 19h Amphithéâtre Marguerite de Navarre I. Conclusions du cours 2011-2012 sur le hasard et la spécificité. II. L’avenir de la recherche en immunologie. III. L’avenir des applications de l’immunologie. IV. Les conditions sociales de l’évolution de la recherche et de ses applications.

  20. Professeur Philippe KourilskyAnnée 2011-2012 PLAN DU COURS (A) • La réaction antigène - anticorps. • Les récepteurs de l’immunité innée et la transduction des signaux immunologiques. III. La reconnaissance spécifique entre deux cellules. IV. L’inflammation • Trafics cellulaires et rencontres spécifiques. • La discrimination entre le soi et le non-soi. VII. L’intégration du système immunitaire dans l’organisme. 16.01.2012

  21. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS Problématique ■ Exemple : infection (par un virus, une bactérie, un parasite). ■ La production d’anticorps spécifiques résulte d’un longue chaine d’événements : - immunité innée. - immunité adaptative avec maturation d’affinité. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  22. INTRODUCTION

  23. ■ Les hasards d’une infection sont modulés par : - l’environnement : niches écologiques et climatiques, - l’histoire individuelle : voyages, expositions répétées, comportements (sexuels, etc.), vaccination, - l’histoire collective : épidémiologie. - l’histoire de l’espèce : évolution. - l’histoire de l’agent infectieux : évolution en rapport avec celle de l’hôte. . Polio . Malaria . VIH I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  24. ■ L’immunité adaptative : solution trouvée dans l’évolution pour reconnaître, au hasard, la quasi- totalité des formes rencontrées au hasard ? - on peut faire des anticorps spécifiques de n’importe quelle molécule (ou presque), mais pas de n’importe quel motif d’une protéine donnée (cf. anticorps de camélidés, aptameres). - maturation de l’affinité. ■ Evaluation de la spécificité des anticorps : - accroissement de l’affinité. - discrimination entre molécules apparentées mono vs. multi-réactivité. - discrimination entre molécules du non-soi vs. molécules du soi. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  25. A. L’exploitation du hasard dans la génération des anticorps 1. Recombination somatique, hypermutation somatique et commutation isotypique. Schatz DG, Ji Y. Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination. Nat Rev Immunol. 2011 Apr;11(4):251-63. Stavnezer J. Complex regulation and function of activation-induced cytidine deaminase. Trends Immunol. 2011 May;32(5):194-201. Ganesh K, Neuberger MS. The relationship between hypothesis and experiment in unveiling the mechanisms of antibody gene diversification. FASEB J. 2011 Apr;25(4):1123-32. Jhunjhunwala S, et al. The 3D structure of the immunoglobulin heavy-chain locus: implications for long-range genomic interactions. Cell. 2008 Apr 18;133(2):265-79. ■ Acteurs moléculaires majeurs : RAG -1, RAG-2, TdT et AID. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  26. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS FIG 5 Ganesh K, Neuberger MS. The relationship between hypothesis and experiment in unveiling the mechanisms of antibody gene diversification. FASEB J. 2011 Apr;25(4):1123-32.

  27. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS FIG 3 Schatz DG, Ji Y. Recombination centres and the orchestration of V(D)J recombination. Nat Rev Immunol. 2011 Apr;11(4):251-63.

  28. 2. Le Rôle de l’AID = Activation-Induced Cytidine Deaminase Stavnezer J. Complex regulation and function of activation-induced cytidine deaminase. Trends Immunol. 2011 May;32(5):194-201 ■ Déamine l’ADN, pas l’ARN ■ dC  dU réplication C : G T : A excision par Uracyl DNA glycosylase (UNG) réplication erronée. Coupures possibles par AP nucléases ■ Coupures double brin si excisions proches sur les deux brins (commutation isotypique). I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  29. partenaires moléculaires différents. ■ AID agit sur d’autres gènes (6000 dans les cellules B, mais aussi occytes, cellules ES, sein, prostate) Tumorigène. ■ Hypermutation et commutation = événements successifs. ■ Dans les loci Ig, AID n’attaque que les régions transcrites (ssDNA). ■ Régulation de AID : une vingtaine de facteurs de transcription, mi RNA (155, 181b), localisation nucléaire vs cytoplasmique, phosphorylation. ■ Evolution de l’AID : Lien AID – APOBEC’s (immunité innée). I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  30. 3. L’« editing » de l’ADN et de l’ARN Hamilton CE, et al. Diverse functions for DNA and RNA editing in the immune system. RNA Biol. 2010 Mar-Apr;7(2):220-8. - AID / APOBECs Cytidine déaminases C  U - ADARs Adenosine déaminases A  I (ARN) G (ADN)  APOBEC 1 : - Editing de mARN de l’apolipoprotéine B dans l’intestin grêle  apoB-48 au lieu de -100. - Stabilisation d’ARN riches en A-U (CBX- 2). I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  31. - APOBEC 1 découverte de AID : réponse adaptative - AID Editeur d’ADN - APOBEC 3A - H : famille de gènes. - APOBEC 3G .induit hypermutation dans le cDNA répliqué. .VIF (HIV) antagoniste. .HIV Δ VIF transmission de l’enzyme dans les virions. .Exprimé à haut niveau par TCD4+ et macrophages. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  32. - APOBEC 3G humain très spécifique de VIF ( ≠ Singe vert africain). -Autres APOBEC 3  Plusieurs retrovirus et HBV. -APOBEC 3A  AAV. -APOBEC  Suppriment la transposition de rétrovirus endogènes. Système de défense ancien de protection de l’intégrité du génome ? I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  33. - ADAR I – 3 : Editeurs de dsRNA A  I réplication  I  G + isoformes. Très exprimés dans le cerveau. -ADAR 1 .Hématopoïèse précoce. .Induit par IFN. .Rôle anti HCV. .Editeur de HFV (Hépatite D). .Rôle promoteur dans l’infection par HIV. -Mais :  Participent à l’immunité innée. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  34. B. Les isotypes, leurs fonctions et leur distribution 1. Les différents isotypes ■FIG 5.16 de Janeway I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  35. ■FIG 5.19 de Janeway (# 7) I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  36. ■FIG 10.21 de Janeway I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  37. ■FIG 10.24 de Janeway (# 7) I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  38. 2. Le cas particulier des IgM Ehrenstein MR, Notley CA. The importance of natural IgM: scavenger, protector and regulator. Nat Rev Immunol. 2010 Nov;10(11):778-86. ■ IgM membranaire = dimères. ■ IgM soluble = pentamère (parfois hexamère) (pas de structure X). Liaison de C1q (affinité 1000 x IgG ≠ monomère). ■ Lien avec IgD ? Rôle d’appoint aux IgM ? Chen K, Cerutti A. New insights into the enigma of immunoglobulin D. Immunol Rev. 2010 Sep;237(1):160-79. ■ Protection mucosale ? I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  39. ■ IgM naturelles (≠ immunes) : polyréactives – Répertoire « inné ».  Elimination des cellules apoptotiques.  Rôle protecteur dans de nombreuses infections, bactériennes, virales et parasitaires.  Régulation du développement des B (sélection positive).  Auto-immunité et athérosclérose. ■ Faible affinité, mais valences multiples (Réseaux de surface).  IgM emblématiques de l’autoréactivité physiologiques. Sélection ? I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  40. C. La spécificité 1. La multispécificité est habituelle. Eisen HN, Chakraborty AK. Evolving concepts of specificity in immune reactions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Dec 28;107(52):22373-80. ■ L’histoire de la notion clé-serrure : Emil Fisher, Karl Landsteiner, etc. ■ Le parallèle avec l’enzymologie (haptènes). ■ Anticorps de myélomes  biochimie des anticorps. Réactions croisées. ■ Anticorps monoclonaux (1975) : Beaucoup de mAb se lient à plusieurs ligands. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  41. 2. La multi-spécificité est souvent associée à l’auto-réactivité. Tiller T. et al. Autoreactivity in human IgG+ memory B cells. Immunity. 2007 Feb;26(2):205-13. ■ Avant sélection, 50 à 75 % des B naïves naissantes chez l’homme expriment des IgM auto-réactives. ■141 IgG mAb < cellules mémoire : 20% sont multi et/ou auto-réactifs. ■Sous-produit de la maturation dans les centres germinatifs. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  42. 3. Les mécanismes de reconnaissance ■ Cinétiques de liaison : plusieurs phases  changements de conformation de l’anticorps. ■ Plusieurs conformations compatibles avec plusieurs antigènes :  conformation induite par l’Ag.  Sélection de différents sites de liaison offerts par différentes conformations. ■ Confirmé par études structurales. Mariuzza RA. Multiple paths to multispecificity. Immunity. 2006 Apr;24(4):359-61. James LC, et al. Antibody multispecificity mediated by conformational diversity. Science. 2003 Feb 28;299(5611):1362-7. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  43. ■FIG 1Mariuzza RA. Multiple paths to multispecificity. Immunity. 2006 Apr;24(4):359-61. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  44. 4. Multispécificité vs mono-specificité ■ La maturation des anticorps :  accroissement de l’affinité une voie vers la mono-spécificité ? ■ Hypothèse de la poly-spécificité fonctionnelle : hétéroligation. Mouquet H, et al. Polyreactivity increases the apparent affinity of anti-HIV antibodies by heteroligation. Nature. 2010 Sep 30;467(7315):591-5. Mouquet H, et al. Enhanced HIV-1 neutralization by antibody heteroligation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 4. ■ Poly-réactivité de : Cellules B naives : 5%.  B mémoires anti HIV gp 140 : 75 % (cardiolipine). I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  45. D. CONCLUSIONS 1. Les anticorps ■ Les anticorps couvrent tout l’espace des formes, mais de façon inégale. ■ La spécificité des anticorps, même après maturation, n’est pas absolue. ■ Les réactions croisées entre plusieurs antigènes étrangers, ainsi qu’entre antigène étranger et antigène du soi, sont possibles. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  46. ■ L’auto-réactivité est physiologique et banale. ■ La spécificité fonctionnelle dépend pour partie de l’isotype. ■ La distribution des isotypes contribue à la spécificité. La discrimination entre soi et non-soi ne peut reposer uniquement sur l’élimination des anticorps qui reconnaissent le soi. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  47. 2. La rhapsodie de l’évolution Rhapsoidos = celui qui coud ensemble des chants. ■ L’exemple de l’AID. ■ Les anticorps ne constituent pas la seule solution évolutive au problème de la reconnaissance universelle des formes.  Récepteurs VLR de la lamproie Guo P, Hirano M, Herrin BR, Li J, Yu C, Sadlonova A, Cooper MD. Dual nature of the adaptive immune system in lampreys. Nature. 2009 Jun 11;459(7248):796-801. ■ Les aptameres fournissent une autre solution in vitro. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  48. 3. La dialectique entre l’hypothèse et l’expérience. Ganesh K, Neuberger MS. The relationship between hypothesis and experiment in unveiling the mechanisms of antibody gene diversification. FASEB J. 2011 Apr;25(4): 1123-32. ■ Théories instructives vs. sélectives. Jerne (1955) Théorie de la sélection naturelle. Burnet (1957) Théorie de la sélection clonale. ■ Hypermutation somatique. Burnet (1957) ; Lederberg (1959) ; Brenner and Milstein (1966). ■ Découvertes de l’AID : Honjo 1999. I. LA REACTION ANTIGENE - ANTICORPS

  49. Professeur Philippe KourilskyAnnée 2011-2012 • La réaction antigène - anticorps. 23 janvier : • Les récepteurs de l’immunité innée et la transduction des signaux immunologiques. III. La reconnaissance spécifique entre deux cellules. IV. L’inflammation • Trafics cellulaires et rencontres spécifiques. • La discrimination entre le soi et le non-soi. VII. L’intégration du système immunitaire dans l’organisme.