Certification of Generic Efavirenz: Market Harmonization and Bioequivalence Perspectives

1. Certification du genérique Efavirenz 2004 → 2009 • Production de la régulation du médicament au Brésil • 1999 – Loi des génériques • Dispositif G • RDC 135 e 133 / 2003 Passage similaire → generique • Les enjeux de la bioequivalence • Registre: testes cliniques ↔statut du médicament • marché de testes et de centres de bioequivalence • Nouveaux defis, perspectives pour l’interchangeabilité • Sisteme de classification biopharmaceutique • Bioisention

2. Certificação e Homogeneização do mercado da copia • 2003 – RDC 135 e 133 Anvisa • Regulamentação do medicamento genérico e do similar • Passagem similar → genérico ... 2014 • Testes in vitro para avaliar a equivalência farmacêutica • Teste de biodisponibilidade relativa (seres humanos) • 2004 – registro na Anvisa de um Efavirenz “similar” (Merck x Far) • Multifonte (OMS)

3. Certificação dos medicamentos copiados (2003) • Estudos de in vitro ( equivalência farmacêutica) • Solubilidade, comparação de perfis de dissolução, correlação in vivo-in vitro (CIVIV), • Testes clínicos de biodisponibilidade relativa e bioequivalência • Clínica (seleção de voluntários), 12 – 24 pessoas • Analítica – quantificação do fármaco nas amostras • Estatística – cálculo da amostra e tratamento dos resultados encontrados

4. ARVs e marca G da politica brasileira de genericos • Mesmo se a produção brasileira de ARVs se volte para o mercado local e publico, os laboratórios brasileiros sempre buscaram receber a etiqueta G para seus genéricos (Posição estrategica do Programa de Aids; moléculas patenteadas, licenciadas) • E ainda que a etiqueta G não seja suficiente para levar o medicamento do local ao global • Todos testados in vitro e in vivo desde os anos 2000

5. Efavirenz - antecedentes • RE: standard; testar e certificar a m-p dos fornecedores • Garantir na Justiça o direito de realizar os estudos para registro em 2004 • Gestão: proposição de novas formas contratos de serviço para compra e certificação de API

6. Efavirenz BR • Primeiro estudo com 60 voluntários • Retorno ao desenvolvimento: formulação; ao estudo do perfil de dissolução. • Foi usado o método publicado pela Merck – não funcionou (velocidade de centrifugação não revelada interferia de forma central) • Publicação dos resultado de estudos de bioequivalência • Segundo estudo: 12 voluntários ; custo

7. Onde se realizam os testes • CRO certificadas pela Anvisa - existem cerca de 30 Centros. • muitas são organizações localizadas dentro de Universidades brasileiras • EUA, p.ex: FDA visita a posteriori (ou não) • Papel de Farmanguinhos - coordenar e monitorar • Visita ao local • Definição do numero de voluntários, condições/ velocidade dos testes • Monitoramento de todas as etapas

10. La bioequivalence un nouveau marché de testes • Expansion du marché des génériques •  CRO passent de contrats avec les firmes phamaceutiques, laboratoires publiques, universités - Ces centres sont privés implantés, en grande partie, dans des Universites (non profit organisation) - En general, dotés des capacités pour des etudes cliniques phase 1 • Au Brésil, les Centres de teste doivent etre accredité par Anvisa (BP) • À peu pres 30 Centres, dont 18 se trouvent à SP • Ils constituent un reseux,  REBLAS (Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde) • Volontaires sains – il existe um cadastre à Anvisa (Sisneb) • Ces testes ne vont pas a Conep (analysé dans les CEPs) • 6 mois entre chaque participation pour le même individu

11. Augmentation du marché de testes / Augmentation du marché des génériques • Volontaires testés • 7 mil 2006; 9 mil, 2007; 10 mil, 2010. • Creation des associations professionnels: • SBPPC : cree des cours de formation - (‘il y a plus de gens aptes à executer que des institutions apte a les planifies et financer’) • ABRACRO fondée en 2006 organise le I Cours latu sensu em testes cliniques em 2007 (Facu. Medicinede SP) • Pour la connaissance au niveau locale • executer x planifier les testes • Decisons prises dans le pays: n° de volontaire; quels points à documenter; a quel vitesse

12. Controvérsias e Perspectivas • Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) agrupa os fármacos com base na solubilidade, permeabildiade e dissolução a partir da forma farmacêutica • Ex: Formas farmacêuticas sólidas – sua dissolução pode ser afetada por características inerentes ao fármaco ou pela presença de excipientes • Sistema que pode isentar um medicamento de estudos de bioequivalênia. Ex: FDA isenta desse estudo, fármacos com alta solubilidade e alta permeabilidade (“classe 1”) www.fda.gov/downloads/Drugs/guidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070239.pdf • Nesses casos, a intercambialidade(bioequivalência) pode ser garantida pelo cumprimento da equivalência farmacêutica + BPF (RE 289/ 2003 apresenta medicamentos nesta categoria, no Brasil; e, de fato, os primeiros genéricos brasileiros foram soluções injetáveis ou soluções orais isentas de estudos in vivo).