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Fisiología del hígado. Guido Ulate Montero Catedrático Departamento de Fisiología, UCR. Funciones hepáticas. Producción de bilis : elimina productos de desecho, y promueve digestión y absorción de grasas. Metabolismo de la bilirrubina Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas

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fisiolog a del h gado

Fisiología del hígado

Guido Ulate Montero

Catedrático

Departamento de Fisiología, UCR

slide2

Funciones hepáticas

  • Producción de bilis: elimina productos de desecho, y promueve digestión y absorción de grasas.
  • Metabolismo de la bilirrubina
  • Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas
  • Síntesis y captación de proteínas
  • Producción de urea
  • Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas
  • Producción y catabolismo hormonal: Producción: IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldo, GC, H. sexuales.
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Funciones hepáticas

  • Homeostasis calórica: metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos.
  • Almacenamiento y metabolismo de vitaminas
  • Almacenamiento de metales: hierro y cobre
  • Función inmunológica (sistema mononuclear fagocítico)
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2-5 mmHg

Irrigación del hígado

4-6 mmHg

90 mmHg

Sinusoides:

8-9 mmHg

200 mL/min

10-12 mmHg

Hiperemia pospradial: flujo hepático sanguíneo aumenta hasta 2.5-3 L/min. % de sangre que llega por vena porta aumenta de 70 a 90%.

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Clasificación de las unidades hepáticas

Más resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneración

slide8

Sistemas de transporte en el hígado

NHE1

NBC4c

AQP9

Na+

NHE3

H+

AE2

H2O

AQP8

Em basolateral y apical: -30 a -40 mV

SK2

NKCC

slide9

Secreción de sales y ácidos biliares

*

Y-: sulfato/glucuronato

Z: glicina/taurina

ABCC2

*Las 3 principales son:

dihidrodiol.-deshidrogenasa

glutation-S-transferasa

Proteína que liga ac grasos

ABCB11

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Captación y secreción hepática de cationes y aniones orgánicos

Aniones orgánicos

Cationes orgánicos

ABCB4

ABCC4

ABCB1

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Metabolismo y excreción de la bilirrubina

Hemooxigenasa (microsomal). Es la limitante.

Biliverdina reductasa(citosólica)

1 ac. glucurónico es unido a cada propionato (en el RE) por la UDP glucuronil-transferasa

Oxidado por aire

metabolismo de la bilirrubina
Metabolismo de la bilirrubina
  • Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la destrucción de los GR senescentes). Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina.
  • Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albúmina.
  • De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa.
  • Los andrógenos reducen la actividad de la UDP-gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres.
  • Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana)
  • La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.
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Unconjugated

Gilbert syndrome

Crigler-Najjar

Type I (total lack of UGT)

Type II

Conjugated

Excessive heme metabolism

Hemolysis

hemolytic anemias

autoinmune disorders

drugs

defects in hemoglobin structure

Reabsorption of a large hematoma

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Diagrama de fase triangular

Colelitiasis

80-85%: son de colesterol

15-20%: son de sales de calcio: bilirrubinato, carbonato, fosfato y ácidos grasos libres (la acificación de la bilis evita su formación)

Factores que favorecen formación de los de colesterol: estasis biliar, supersaturación de la bilis con colesterol (arriba de la lìnea ABC), factores de nucleación (ej glucoproteinas en el moco vesical)

Vesículas grandes multilamelares, a partir de las cuales el colesterol hace nucleación.

Vesículas unilamelares que se incorporan en las micelas mixtas con los ácidos biliares y los PL

Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561

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Cólico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Lito: 5%)

J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411.

D: 3 nm

Fosfolípidos

D: 4-8 nm

Colesterol

Bilirrubina conjugada

Ac. biliares

D: 40-100 nm

Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares (500 nm) por fusión de vesículas unilamelares

Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).

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Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas

  • El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y exógenos.
  • Ingresan en hepatocitos y:
    • son degradados en los lisosomas (hidrolasas que degradan ácidos grasos y otros) ó
    • son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación, hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o glutatión.
    • Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.
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1 oxígeno unido al S

1 oxígeno en el agua

Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

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Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugación con glutatión

Glutation-S-transferasa

acetilación

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El receptor SXR para esteroides y xenobióticos

  • Es un receptor del tipo intracelular presente en el hígado e intestino.
  • Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y esteroides.
  • Regula:
    • Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos)
    • Estimula la glutation-S-transferasa.
    • Estimula la expresión de MDR1
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Proteínas producidas por el

hígado para exportar (15-50 g/día)

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Proteínas producidas por el

hígado para exportar

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Homeostasis del amoniaco

Intestinal production

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Manejo del cobre por los hepatocitos

[Cu2+]s = 100-200 g/dL

Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg.

Absorción neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis

CCS: chaperona para Cu+1

CP: ceruloplasmina

CCO: citocromo C oxidasa

MT: metalotioneina (reservorio de cobre)

Ctr1: proteína transportadora de cobre

Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica

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Modificaciones de la bilis según el tiempo de almacenamiento en la vesícula

Es isotónica por incorporación de ácidos biliares en las micelas

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A

B

ABCB4 (MDR3)

C

Algunos transportadores tipo ABC

F

G