Generic Medications in Healthcare: Facts and Challenges

1. Les Génériques (Gé) Vrai - Faux Problème à l ’Hôpital? Réunion ARH – Aix en Provence – 29 Février 2008 CH NOLIN

2. Plan Contexte Définition Gé Autorité de Santé - AFSSAPS Autres points de vue - Articles - Presse Discussion - Tour de table

3. Contexte Enjeux Marché des Gé qq données

4. Contexte - Enjeux financiers & sanitaires Maîtrise de l ’évolution des dépenses de Mts VILLE Mesures nationales et régionales Promouvoir le recours aux Mts-Gé - droit de substitution - accord national - UNCAM/syndicats (FSPF, USPO, UNPF) *fixation d ’objectifs de délivrance *arrêtés 30/06/06 - 30/01/07(av1) - 18/12/07(av2) *obj 2006=70% - 2007=75% - 2008=84% *résultats taux pénétration en dec 2007>80% - Tiers payant subordonné à l ’acceptation d ’un Mt-Gé - ... HOPITAL -Accords cadre - Marchés choix Mts : impact /ville tendce alignement prix (convergence) Lobbying?? LABO Mt-Gé pression économique en moyenne coût -30% LABO Mt-P perte CA innovation recherche brevet Concurrence stratégies communes nouveaux partenariats AFSSAPS sécurité + contrôle + qualité rassurante

5. ContexteMarché des Gé en volume&valeur

6. Données du LEEM En 2006 le marché des Mts Gé représente 3,1 milliard d'euros de CA (1,5 pour les princeps et 1,6 milliards pour les génériques), soit plus de 17% du marché remboursable. Le Monde - 15/11/07 « l ’industrie pharmaceutique face au défi de l ’innovation » « En 2006 l ’industrie du Mt a perdu 18 milliards de dollars de CA qui ont atterri dans l ’escarcelle des fabricants de Gé » « En France, les Mt-Gé permettront 1 milliard € d ’économies/ an pour la SS (étude Claude Le Pen publiée 26/06/07). La baisse des dépenses de Mts de 4.7 milliards d ’€ est attendue en France entre 2007 et 2010». Contexte - quelques données Mesures impactant le répertoire des Mts Gé au 1/02/06

7. Définition Directive européenne Gé - Biosimilaires

8. Directive européenne 2004/27/CE« Le Mt Gé » • Même composition qualitative et quantitative en pA • Même forme pharmaceutique • Bioéquivalence démontrée avec la spécialité de référence • Mais • Différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiates • = même forme pharmaceutique • Différents sels, esters, éthers, isomères, mélanges isomères, cx ou dérivés d’une substance active • = même substance active à moins qu’ils ne présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l’efficacité

9. Gé - Biosimilaires • Gé • structures chimiques simples • faibles poids moléculaires • Biosimilaires • pA biotechnologiques • structures spatiales cx • constitués en systèmes biologiques --> variabilité bio • conditions du processus de fabrication • autorisation / EMEA si variabilité située dans des limites définies • études de bioéquivalence non suffisantes -> programmes études précliniques + cliniques Les Biosimilaires : Le Nouveau marché convoité par les labo Rythme de croissance > 25% - Poids = 3 milliards € en 2005

10. Autorité de Santé AFSSAPS CR 16/05/06 - CNPV Addendum CR 16/05/06 Contrôle en laboratoires 26/07/06

11. Commission Nationale de PharmacovigilanceCR - 16 mai 2006 (1/4) • dernière enquête (2003) sur PV de Gé : • pas conclu à l’existence d’effets indésirables graves attribuables à la nature générique d’une spécialité, • avait néanmoins souligné des problèmes liés • à l’information (difficultés à connaître la composition exacte de tous les génériques), • à la substitution, • à l’observance, • et à la bioéquivalence. • Enquête 2005 • PV qu ’en est-il 2 ans après ? • analyse de 39/296 observations reçues • la + part pas des EI graves (manif cut, dig, neuropsy, CV, respi) • Mt- Gé : composition en excipients différente de celle du Mt-P

12. Commission Nationale de PharmacovigilancePoints critiques de l’enquête (2/4) • Sous-notification des EI Gé • Méconnaissance par le médecin du Mt délivré • Information sur les Gé insuffisamment disponible • Liste exhaustive des Gé et composition précise difficilement accessible aux prescripteurs • Information RCP Gé parfois diff RCP Mt princeps • Pb de dénomination des Gé • Confusion, mauvaise observance • Pb de changement de forme pharmaceutique • Pb de changement de fournisseurs au niveau des pharmacies • Substitution entre Gé • Pb Mt à marge thérapeutique étroite • Pb de notion de bioéquivalence • Établie après 1 prise unique du Mt, entre 1Gé et son princeps • Tolérance : de -20% à +25%

13. Commission Nationale de PharmacovigilanceDiscussion (3/4) • Nécessité - évaluation / modalités d’utilisation des Mts Gé à marge thérapeutique étroite (DGS très favorable); • Pb pharmacies - favoriser substitution(s) entre Mts-Gé ou entre Mts-Gé-P lors de tt au long cours ; • Pb dosages manquants dans une gamme de Gé / Mt-P • réglementation en vigueur ne permet pas un refus d’AMM pour ce motif ; • Obligation des labo fabricant Gé - respect de la réglementation en vigueur / PV; • Nécessité - base de données officielle - toutes les informations (RCP, notice …) sur l’ensemble des spécialités pharmaceutiques ayant une AMM (P et Gé) • travail en cours de réalisation par l’Afssaps • Nécessité - prescripteur informé de la substitution réalisée • L’idée d’utiliser la carte Vitale afin de tracer les tt pour chaque patient a été évoquée. • Souhait de propositions/recommandations sur le BU des Mts Gé (sécurité d’emploi) • acteurs patients + professionnels de santé • nécessité - information claire et complète sur la composition qualitative en excipients des médicaments génériques ; • importance de la communication provenant de l’Afssaps, des moyens en conséquence lui étant nécessaires.

14. Commission Nationale de PharmacovigilanceConclusions (4/4) • « absence de problème de sécurité particuliers liés à l’utilisation des Gé » • Au final, prononciation favorable pour • Emission de recommandationssur le BU des Gé • formation appropriée Patients - Prescripteurs - Pharmaciens • Mise en place d ’une réflexion sur la substitution des Mt à marge thérapeutique étroite - DGS • Gestion de la pharmacovigilance par les laboratoires Gé comparable / labo-P • Utilisation systématique de la DCI & possibilité pour les prescripteurs d’être informé du Gé utilisé • Mise à disposition d’1 gamme complète (ensemble des dosages du princeps) (1mbre contre) • Pérennité ds l’approvisionnement de pharmacies en un même Gé (1mbre contre)

15. Addendum - CR CNPV 16/05/06AFSSAPS et Gé – Actions / Sécurité (1/2) • Missions Afssaps • Évaluation • Contrôle en laboratoire • Inspection des spécialités Gé • AMM –même méthode d’évaluation • Dossier pharmaceutique – mêmes degrés d’exigence & précision • Qualité du Mt • Reproductibilité de cette qualité d’un lot à l’autre • Critères de démonstration de bioéquivalence MtGé / MtP • Efficacité et sécurité du produit – profil pharmacocinétique superposable • Procédure européenne de reconnaissance mutuelle • Si désaccord / bioéquivalence  AFSSAPS Procédures d’arbitrage communautaire • Cadre d’un comité de coordination • Arbitrage du comité européen des Mt humains

16. Addendum - CR CNPV 16/05/06AFSSAPS et Gé – Actions / Sécurité (2/2) • AMM  surveillance • Réalisation d’inspections – lieux de développement /fabrication • Contrôles qualité, BPF, conformité dossiers AMM, conditions de réalisation des essais de bioéquivalence • Contrôles continus en laboratoire – à AFSSAPS • Qualité du pA, performances pharmaceutiques du pdt fini, conformité à ses spécifications • Obligations de pharmacovigilance (PV) pour tout exploitant • Inspections régulières des sites • Inspections spécifiques de pharmacovigilance • Obligation de signalement EI graves • Plans de Gestion des Risques • Mt présentant des enjeux particuliers – surveillance du risque

17. Addendum - CR CNPV 16/05/06AFSSAPS et Gé – Cadre légal • Intervalle toléré de bioéquivalence • -20% +25% (Ic 90%= 0.8-1.25 )AUC + Cmax + Tmax • ligne directrice de l’EMEA - consensus scientifique • …  « Possibilité de réduction par raison de sécurité • Marge thérapeutique étroite ou maniement thérapeutique cx »… • (REM persoIc 90% = 0.9 - 1.11 du point estimate (Gé/P) – Belgique ?) • Présence d’excipients à effets notoires • Aussi dans les spécialités de référence (notice patients) • Droit du prescripteur à exclure la substitution • Mention expresse sur la prescription • Inscription au répertoire des Gé • Lister pour un même Mt de référence • l’ensemble des spécialités Gé évaluées comme présentant les critères d’efficacité et de sécurité • Énumère tous les excipients à effet notoire (signalement –effet)

18. AFSSAPS - 26/07/2006 Contrôles en laboratoires des Gé - Ccl° générales de 7 années de contrôles • Contrôles 1999-2005 • N=1658 • 349 Mt-P + 1309 Mt-Gé • 3 contextes • contrôles systématiques - Gé inscrits Répertoire • contrôles motivés • tests de dissolution • ccl° • qualité Gé circulant sur le marché national globalement satisfaisante • principales différences Mt-P / Mts-Gé expliquées • par les caractères organoleptiques (aspect couleur apparence…), • de telles différences ne constituent pas des défauts à risque de santé publique. • suivirapproché Gé -> actions correctives ou préventives • pour toute détection de NC par les laboratoires de l’Afssaps • 164 actions sur 7 ans

19. Autres points de vue Revue Prescrire AAN (American Academy of Neurology) & LFCE (Ligue Française contre l ’Epilepsie) APM (Agence de ¨Presse Médicale) Avis d’un Pharmacologue - antiépileptiques

20. Revue Prescrire - Octobre 2005Les limites pharmacothérapeutiques de la prescription en DCI (1/4) • Médicaments à marge thérapeutique étroite • Formes pharmaceutiques • Patients à risque particulier en cas de substitution

21. Prescrire Octobre 2005 (2/4) • Médicaments à marge thérapeutique étroite • anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne, valproate de sodium, primidone • digitaliques : digoxine, digitaline • théophyllines • quinidiniques • anticoagulants oraux • diurétiques (surtout chez les patients très âgés). • Certaines publications citent aussi le lithium et la ciclosporine.

22. Prescrire Octobre 2005 (3/4) • Formes pharmaceutiques • solutions ou poudres pour aérosols-doseurs • (notamment quand le patient a des difficultés à manier les dispositifs inhalateurs) ; • formes LP, y compris dispositifs transdermiques • (surtout quand il en existe différents types, sous différents noms de marque, pour une même substance, et qu'une prescription en DCI peut entraîner des confusions) ; • formes topiques • (pour des substances ayant une activité marquée).

23. Prescrire Octobre 2005 (4/4) • Patients à risque particulier en cas de substitution • épileptiques • personnes très âgées (notamment cardiaques) • diabétiques (quand ils maîtrisent mal la surveillance de leur traitement) • asthmatiques (quand ils ne sont pas parvenus à une bonne maîtrise des différentes substances avec lesquelles ils sont traités) • personnes ayant une allergie véritable connue à certains excipients.

24. AAN -> LFCE - com presse 3/07/07 (1/2) • Base • AAN - FDA (différences sign Mt-P / Mt-Gé) • … « maladie épileptique différente des autres pathologies • 1 seule crise --> possibilité csq physiques, socioprof graves ou irréversibles • +s Enquêtes +s pays (Biraben) --> même résultat • récidives de crises + apparition EI après substitution Mt-P / Mt-Gé • tests p/ obtention AMM • équivalence non démontrée en terme efficacité / tolérance • ambiguïté de responsabilité en cas incident/accident après substitution ... » • ...

25. AAN -> LFCE - com presse 3/07/07 (2/2) • Recommandations • … « ne pas substituer par des Gé sans l ’accord du médecin traitant… » • … « s ’oppose à ce que substitution puisse se faire sur les points de vente sans accord éclairé du prescripteur & Pt… » • …« en cas récidive de crise chez Pts bien équilibrés • de pratiquer systématiquement des dosages de MAE • détailler la compliance & modalités de substitution • rapporter chaque cas au service de PV … »

26. REM - Biraben • Biraben - Secrétaire général LFCE • Andermann F et al. • Données de remboursement des Mts dans Ontario • janv 2002-mars 2006 • Pts substitués par Gé : taux de retour vers Mt-P • Maladie épileptique : 12.9-20.9% • importante anxiété récidive crise ou EI nouveaux • Autre Maladie : 1.5-2.9% • Pts qui gardent Mt-Gé • augmentation significative du dosage (coût) • -bonne BDP? Ou réaction à récidive de crise? • Enquête / 300 neurologues • preuve d ’imputabilité difficile à établir • preuve : essais rando x2aveugle --> financement ??

27. AMP – REM1 • 28/12/07 - épilepsie Gé substitution • AFSSAPS doit se prononcer 11/03/08 • niveau mondial - prises de position • Nouvelle-Zélande, Allemagne, Pologne, Suisse, Suède, Italie : sociétés savantes • R-U : NICE (organisme gouvernementalchargé d ’évaluer l ’intérêt médicoéconomique des Mts) • EU : FDA • posé des restrictions à la substitution Gé pour la carbamazépine, phenytoine, valproate • Danemark : marge de bioéquivalence limitée à +/-10% • Espagne : exclusion carbazépine & gabapentine de la liste de référence des Gé • position délicate des pouvoirs publics • porte ouverte pb + globaux des Gé en psychiatrie (Biraben)

28. AMP – REM2 • 20/02/08 - AE : Le Gemme (Gé même Mt) s ’étonne d ’une campagne de dénigrement des Gé • « rumeurs qualifiées d’irresponsables  • car ne s ’appuient sur aucun élément scientifique établi ... » • ...Biraben : se réfère par défaut à la perception subjective de médecins prescripteurs... » • …   « l ’association dit faire toute confiance à l ’AFSSAPS et aux ccl° de son enquête… » • …  « indique qu’elle ne pourra accepter toute tentative de manipulation de l ’opinion publique… »

29. Avis d’un Pharmacologue –Antiépileptiques • …      « sont demandées les « fluctuations » et le « swing » • (Cmax-Cmin)/Cav et Cmax-Cmin/Cmin) qui doivent aussi satisfaire à ces critères. • Pour la lamotrigine, la biodisponibilité est de 100% , du princeps comme des génériques. Moins pour les autres. • Dans tous les cas sont demandées • 1 étude dose unique à jeûn • 1 étude dose unique avec influence de la nourriture • 1 étude au steady state • Toutes ces études avec au moins 18 à 24 patients, parfois plus de 100. • Enfin, si les antiépileptiques étaient bornés à 90/110%, ceux qui sont en France passeraient encore la barrière… ». • Tout cela pour dire qu’on peut reprocher la forme du comprimé, son nom, son aspect ou odeur (qui peuvent influencer la réponse effectivement) mais en aucun cas leur qualité de fabrication ni leur pharmacocinétique.

30. Donc ... En Pratique dans la PUI Préalablement Discussion Tour de Table

31. PUI - En pratique • Instauration tt --> RAS • Substitution tt --> ? • Mt-P --> Mt-Gé • Mt-Gé --> Mt-P • Mt-Gé --> Mt-Gé • !!! Mts à marge thérapeutique étroite • !!! Mts à cinétique non linéaire • En pratique dans les articles, recommandations = surveillance clinique et monitoring + serré durant la période de transition • Avis des spécialistes

32. PUI - Réflexion préalable (1/2) • Bilan initial interne ES • Évaluation / Remontées négatives • prescripteurs ? • Spécialistes ciblés (neurologues, cardiologues…) ? • Réalité • % instauration tt ? • % switch ? Pourquoi --> Pt mal équilibré initialement? (dosages!) • Proposition d ’une audit/enquête sur 8j • Mt à marge thérapeutique étroite • Définition - Liste (non définie consensuellement; intégrale?) • Collaboration Pharmacien - Pharmacologues/Biologiste - Médecin • Définir les Conditions de non substitution systématique • Marge thérapeutique étroite suffisante? • Prise en compte de critères cliniques? • Prise en compte des temps de séjour à l ’hôpital ? • Responsabilité - Validation médicale

33. PUI - Réflexion préalable (2/2) • Code des Marchés Publics • Possible ? Justifié & Justifiable ? • Choix / Procédure d’achat ? • Balance /suppléments de suivi ? • Non substitution (Procédures d ’achat + achat) <--> monitoring • Autres questions • Achat Ponctuel - Délai livraison (urgence?, gardes?) • ou Stock physique - Substitution immédiate (nb à référencer!) ? • Tt personnel - dérives? • Sortie du Patient ? • En cours : réflexion sur la substitution des Mt à marge thérapeutique étroite CNPV – DGS (attendre?) • ...

34. Conclusions • AFSSAPS - Sécurité + Contrôle + Qualité • Positionnement de l ’AFSSAPS en mars / AE • Hôpital? • --> Réel enjeu = ville • Vraie limite potentielle de la substitution ? • capacité du PATIENT • à comprendre • et à accepter le changement de tt