Pr Stéphane LAURENT, 19 Mars 2007 Hôpital Européen Georges Pompidou

1. Bonnes pratiques cliniques Pr Stéphane LAURENT, 19 Mars 2007 Hôpital Européen Georges Pompidou Département de Pharmacologie et Unité INSERM U652

2. I. Rappel : Les 4 phases du développement du médicament  Phase I petit nb volontaire sain Tolérance clinique et biologique n= 20 Pharmacocinétique Phase IIa petit nombre malade Recherche d’activité et d’efficacité n=10-100 Propriétés PK-PD (pharmacocinétique et pharmacodynamique) Phase IIb grand nombre Effet dose-réponse, posologie n=300 Effets indésirables Phase III très grand nb Efficacité, sécurité n= 1000-3000 Evaluation du rapportbénéfice/inconvénient Etudes multicentriques en milieu réel. Post AMM Phase IV pharmacovigilance effets bénéfiques nouveaux? stratégie thérapeutique?

3. Objectif du développement :obtenir l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) • Qualité de fabrication Bonnes Pratiques de Laboratoires BPL • Efficacité thérapeutique • Sécurité d’emploi Rapport bénéfice/risque Bonnes Pratiques Cliniques BPC

4. II.1. Bonnes pratiques cliniques : définition • Standards de conception, de conduite, d’exécution, de surveillance, d’enregistrement, d’analyse et de publication des études cliniques garantissant : • que les données et les résultats communiqués sont fiables et adéquats • et que les droits et la confidentialité dus aux sujets sont respectés. • Notion de procédure opératoire standard (POS)

5. Sont concernés par les BPC : 1.Définition des 3 acteurs de l’essai 2. Rédaction d’une brochure d’investigateur 3.Rédaction d’un protocole 4. Réalisation des formulaires de recueil de données 5. Suivi d’unessai 6. Circuit et traitement des données 7. Informatique et sécurité 8.Analyse statistique 9. Gestion du médicament au cours de l’essai 10. Rapport de l’essai 11. Classement et archivage 12. Audit de l’essai 13. Inspection de l’essai par les autorités compétentes 14. Gestion d’une suspicion de fraude

6. II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai • Promoteur • Obligations règlementaires • (démarrage, conduite, arrêt) • Préparation des documents • Médicaments • Suivi des investigateurs • Gestion des données • Décisions sur effets indésirables • Classement et archivage

7. II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai • Promoteur • Obligations règlementaires • (démarrage, conduite, arrêt) • Préparation des documents • Médicaments • Suivi des investigateurs • Gestion des données • Décisions sur effets indésirables • Classement et archivage • Investigateur • Obligations règlementaires • Disponibilité suffisante • Connaissances (médicament, protocole pré-requis) • Equipe compétente • Equipements disponibles • Acceptation du suivi, de l’audit, et de l’inspection • Stockage correct du médicament • Tenue du dossier médical • Recueil du consentement • Respect du protocole

8. II.2. Les 3 acteurs de la conduite d’un essai • Promoteur • Obligations règlementaires • (démarrage, conduite, arrêt) • Préparation des documents • Médicaments • Suivi des investigateurs • Gestion des données • Décisions sur effets indésirables • Classement et archivage • Investigateur • Obligations règlementaires • Disponibilité suffisante • Connaissances (médicament, protocole pré-requis) • Equipe compétente • Equipements disponibles • Acceptation du suivi, de l’audit, et de l’inspection • Stockage correct du médicament • Tenue du dossier médical • Recueil du consentement • Respect du protocole • Comité de protection • Indépendance • Examen final et continu des aspects de l’essai • Avis écrit

9. II.2. Rédaction du protocole (ICH : International Conference on Harmonisation) Ref. Bonnes pratiques des essais cliniques A Spriet, T Dupin-Spriet Editions KARGER, 2004 En 15 points !!!

10. II.2. Rédaction du protocole (ICH) • 1. Informations générales • Promoteur • Expert médical • Investigateur

11. II.2. Rédaction du protocole (ICH) • 1. Informations générales • Promoteur • Expert médical • Investigateur • 2. Informations de base et sur le produit • pré-requis pharmaceutique et pharmacologique

12. Contenu du dossier des requis pré-cliniques pour une première administration à l’hommePartie pharmaceutique(document AFSSAPS 07/03) • Données essentielles à fournir • Substance active, Produit fini, Excipients • Produit et comparateur(s) • Référence à la pharmacopée, quand cela est possible • Justifier l’administration du produit à l’homme à ce stade de connaissance de qualité pharmaceutique • Stabilité disponible • Méthode analytique et sa validation • Connaissance des impuretés

13. Contenu du dossier des requis pré-cliniques pour une première administration à l’hommePartie pharmacologique(ICH 6) • Pharmacologie • Pharmacologie de sécurité • Pharmacocinétique et toxicocinétique • Toxicité par administration unique ou répétée • Génotoxicité • Toxicité de la reproduction et tolérance locale

14. II.2. Rédaction du protocole (ICH) • 1. Informations générales • Promoteur • Expert médical • Investigateur • 2. Informations de base et sur le produit • pré-requis pharmaceutique et pharmacologique • justification de l’essai • risques et bénéfices • voie d’administration du produit, doses • engagement à suivre les BPC • description de la population étudiée • références

15. II.2. Rédaction du protocole (ICH) • 3. Objectifs • Primaire (confirmatoire) • Secondaires (exploratoire) • Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non infériorité

16. II.2. Rédaction du protocole (ICH) • 3. Objectifs • Primaire (confirmatoire) • Secondaires (exploratoire) • Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non infériorité • 4. Méthodologie • - Critère principal et critères secondaires • Plan expérimental

17. II.2. Plan expérimental(experimental design) • Etude contrôlée ou non • controlled study • Désimprégnation • washout period • Randomisation, allocation aléatoire • randomization • Ouvert, simple insu, ou double insu; lecture en aveugle, double observateur • open, single blind, double blind; blinded reading, double observer • - versus placebo et comparateur • placebo, reference drug • - Groupe parallèles, chassé-croisé, ou factoriel • parallel, cross-over, factorial design

18. A w.o. Essai en groupes parallèles B A Essai en cross-over A w.o. w.o. B B B 0 1 2 A 0 1 2 Plan factoriel

19. II.2. Rédaction du protocole (ICH) • 3. Objectifs • Primaire (confirmatoire) • Secondaires (exploratoire) • Comparaison prévue : supériorité, équivalence, non infériorité • 4. Méthodologie • - Critère principal et critères secondaires • Plan expérimental • Médicament (description, dose, formulation, étiquetage…) • Durée de l’essai • Règles d’arrêt • Comptabilité des produits • Liste des variables enregistrées sur les formulaires de recueil

20. II.2. Rédaction du protocole (ICH) 5. Sélection des sujets et retraits de l’essai - critères d’inclusion - critères de non inclusion (= exclusion) - arrêt prématuré de traitement ou de suivi

21. II.2. Rédaction du protocole (ICH) 5. Sélection des sujets et retraits de l’essai - critères d’inclusion - critères de non inclusion (= exclusion) - arrêt prématuré de traitement ou de suivi 6. Conduite du traitement - traitement de l’essai (pour chaque bras) - traitements associés permis ou interdits - évaluation de l’observance

22. II.2. Rédaction du protocole (ICH) 5. Sélection des sujets et retraits de l’essai - critères d’inclusion - critères de non inclusion (= exclusion) - arrêt prématuré de traitement ou de suivi 6. Conduite du traitement - traitement de l’essai (pour chaque bras) - traitements associés permis ou interdits - évaluation de l’observance 7. Evaluation de l’efficacité - choix des critères principaux et secondaires - description de l’instrumentation - méthode de calcul des réponses (indices composites..) - chronologie des évaluation (flow chart)

23. II.2. Rédaction du protocole (ICH) 8. Evaluation de la tolérance - critères d’évaluation - mode de recueil des données - déclaration spontanée ou recueil systématique - examens systématiques - Effet indésirable grave (définition) - décès ou risque de décès - invalidité permanente - hospitalisation provoquée - situation jufée inquiétante (jugement médical) - procédures en cas d’effet indésirable - ouverture du code - arrêt de traitement - déclarations obligatoires - durée de surveillance

24. II.2. Rédaction du protocole (ICH) 9. Statistiques - méthodes statistiques - calcul d’effectif et d’échantillon - niveau de significativité - critère d’arrêt de l’essai - données absentes, et (possiblement) falacieuses

25. 9. Statistiques(suite) • Calcul d’effectif(I) • Exemple d’un essai en 2 groupes parallèles • Objectif : déterminer n dans chaque groupe • n = (ea+e2b)² 2 s²/D² • avec e = écart réduit, s = variance de la différence • et D = différence à mettre en évidence Pari optimiste : forte différence  petit nombre de sujet Pari conservateur : faible différence  grand nombre de sujets

26. 9. Statistiques(suite) • Calcul d’effectif(II) • Exemple d’un essai en 2 groupes parallèles • Objectif : déterminer n dans chaque groupe • n = (ea+e2b)² 2 s²/D² • = risque de première espèce : probabilité de conclure à tort à l’existence d’une différence entre les 2 groupes en général a = 5% soit 0.05 • = risque de deuxième espèce : probabilité de conclure à tort à l’absence de différence entre les 2 groupes en général b = 10% soit 0.10 puissance de conclure AVEC RAISON à l’absence de différence entre les 2 groupes : 1.00 - 0.10= 0.90

27. II.2. Rédaction du protocole (ICH) 10. Documents-sources 11. Contrôles de qualité, assurance de qualité 12. Considérations éthiques - justification éthique de l’essai - soumission à un Comité d’Ethique - recueil du consentement éclairé (formulaires) 13. Circuits des données et archivages 14. Financement 15. Publications des résultats

28. III. Exemple du développement d’un médicament anti-hypertenseur

29. Rappel : l ’HTA • est un facteur de risque cardiovasculaire, au même titre que... • ...age, sexe (et ménopause), tabac, cholesterol LDL bas niveaux de cholestérol HDL, diabète… • ...expose à des complications cardiovasculaires - infarctus du myocarde - accident vasculaire cérébral - décès cardiovasculaires • et nécessite d’être traitée.

30. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur • Les 4 objectifs du développement : • Pharmacodynamie • Pharmacocinétique • Efficacité clinique • Tolérance

31. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artérielles périphériques (RAP) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT Diminution des évènements cardiovasculaires

32. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Phase I : Efficacité clinique • Chez 16 volontaires sains, - aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg - bonne tolérance clinique: - quelques céphalées à la dose de 100 mg - pas d ’hypotension orthostatique - pas de modification de l’ECG - bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…)

33. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur, bloqueur du canal calcique lent, le JB007 (simulation) Phase I : Efficacité clinique • Chez 16 volontaires sains, - aux doses de 25, 50, 75 et 100 mg - bonne tolérance clinique: - quelques céphalées à la dose de 100 mg - pas d ’hypotension orthostatique - pas de modification de l’ECG - bonne tolérance biologique (enzymes hépatiques…) • Chez 10 volontaires sain, à la dose de 50 et 100 mg - biodisponibilité 80% - demi-vie d ’élimination 24 h - volume de distribution : 15 l/kg

34. Effets antihypertenseurs du JB007 • Phase IIa: Recherche d’activité et d’efficacité • Etude contrôlée : • - Randomisée, allocation aléatoire • - En double insu • En groupe parallèles (25 patients par groupe) • Durant 15 jours • versus placebo et comparateur • Critère de jugement : pression artérielle • mesurée au bras • sphygmomanomètre • pression artérielle systolique • pression artérielle diastolique

35. Effets antihypertenseurs du JB007 Baisse de la pression artérielle (mmHg) chez l’hypertendu après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg

36. Preuve du concept  • Démonstration que les paramètres biologiques et/ou fonctionnels, témoignant de l’activité recherchée, sont modifiés par le médicament • Définition en fait variable • Activité pharmacodynamique • - Antihypertenseur vasodilatateur : • - baisse de la pression artérielle chez l’hypertendu • - ou démonstration d ’une baisse des résistances artérielles périphériques (RAP), ce qui nécessite de mesurer la pression artérielle moyenne (PAM) et le débit cardiaque (DC), car RAP = PAM/DC)

37. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT Diminution des évènements cardiovasculaires

38. Effets antihypertenseurs du JB007 Modifications (%) de la pression artérielle moyenne (PAM), du débit cardiaque et des résistances artérielles périphériques après 15 jours de traitement par JB007 cp à 50 mg PAM = DC x RAP --> Effet vasodilatateur

39. Effets antihypertenseurs du JB007 Phase IIa: - Recherche d’activité et d’efficacité - Propriétés pharmacocinétiques : comparaison aux autres antagonistes calciques Demi-vie d’élimination (h) diltiazem 2-7 vérapamil 7 nifédipine 2-3 amlodipine 35 JB007 24

40. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT sur l’ensemble des 24h, de manière stable Diminution des évènements cardiovasculaires

41. Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j Baisse de la pression artérielle (mmHg), mesurée AVANT la prise du cp du matin, après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe) P<0.01 P<0.01

42. Effets antihypertenseurs du JB007 • Phase IIb: Relation effet-dose • Etude contrôlée : • - Randomisée, allocation aléatoire • - En double insu • En groupe parallèles (30 patients par groupe) • Durant 2 mois • versus placebo • Critère de jugement : pression artérielle • mesurée au bras • sphygmomanomètre • pression artérielle systolique • pression artérielle diastolique

43. Effets antihypertenseurs du JB007 (simulation) Baisse de la pression artérielle (mmHg) après 2 mois de traitement par JB007 cp à 25, 50, 75 et 100 mg *vs placebo (P<0.05) # vs JB 50 (P<0.05) * * # * # * * # * #

44. Effets antihypertenseurs du JB007 Phase III : Efficacité clinique • dose initiale et dose d’entretien • fréquence des prises • PIVOT : efficacité dans l’HTA du sujet d’âge moyen • Efficacité dans des groupes particuliers • PIVOT : comparaison aux anti-HTA de référence: - dans la classe - d’une autre classe

45. Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j Comparaison à un diurétique Baisse de la pression artérielle (mmHg), après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe) P<0.01 P<0.01 P<0.01 P<0.01

46. Effets antihypertenseurs du JB007 75 mg/j Comparaison à un antagoniste des récepteurs de l’Ag II Baisse de la pression artérielle (mmHg), après 2 mois de traitement (n= 50 sujets par groupe) P<0.01 P<0.01 NS P<0.01

47. Développement des antihypertenseurs 4. Toutes les phases + Phase IV : Pharmacovigilance • Innocuité et tolérance • à court terme et à long terme : 6 mois, 1 an • dans diverses populations: âgé moyen : <60 ans 60-69 ans > 70 ans • décès • interruption de TT et évènements graves • modifications biologiques • grossesse et foetotoxicité • surdosage

48. JB007Tolérance au long cours (1 an) (simulation) Placebo JB007 n 200 200  Cholesterol(mmol/L) -0.09 -0.09  Triglycerides(mmol/L) -0.13 -0.08  Creatinine(mol/L) +1.2 -0.8  Creat. clearance (mL/min) -1.2 +0.5  Sodium(mmol/L) -1.0 -0.3  Potassium (mmol/L) -0.01 -0.01  Glucose (mmol/L) +0.14 +0.19

49. JB007Tolérance au long cours (1 an) (simulation) 8.2% Toux 6.5% 4.9% Vertiges et troubles ORL 2.2% 3.3% Troubles gastro-intestinaux 0.7% 3.3% Céphalées 1.4% Effets indésirables >3% dans au moins 1 groupe Placebo n = 200 JB007n =200

50. Exemple d’un médicament vasodilatateur anti-hypertenseur Après l’AMM Entrée de Ca++ Blocage du canal calcique de type L (VOC) Relaxation de la cellule musculaire lisse vasculaire Baisse des résistances artériolaires (RPT) Baisse de la pression artérielle PA = DC x RPT sur l’ensemble des 24h, de manière stable Diminution des évènements cardiovasculaires ??