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Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas

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Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas - PowerPoint PPT Presentation


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Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas. Versão Portuguesa : Clara Abadesso, MD Helena Isabel, MD Unidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos Hospital Fernando Fonseca - Portugal . Versão Original : Janice E. Sullivan, M.D. Brian Yarberry, Pharm.D.

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Presentation Transcript
farmacocin tica e farmacodin mica cl nicas

Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas

Versão Portuguesa:

Clara Abadesso, MD

Helena Isabel, MD

Unidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos

Hospital Fernando Fonseca - Portugal

Versão Original:

Janice E. Sullivan, M.D.

Brian Yarberry, Pharm.D.

porqu estudar a farmacocin tica pk e farmacodin mica pd
Porquê estudar a Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD)?
  • Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente
  • Monitorizar medicações com um index terapêutico estreito
  • Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacológica das medicações
  • Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as doenças subjacentes
farmacocin tica cl nica
Farmacocinética Clínica
  • A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.
absor o
Absorção
  • “É preciso levar os medicamentos ao corpo do doente”
  • Características das drogas que afectam a absorção:
    • Peso molecular, ionização, solubilidade e formulação
  • Factores que afectam a absorção relacionados com os pacientes:
    • Via de administração, pH gástrico, conteúdo do aparelho GI
absor o no paciente pedi trico
Absorção no Paciente Pediátrico
  • Alterações do pH gastrointestinal
  • Esvaziamento gástrico
  • Enzimas gástricas
  • Ácidos biliares & função biliar
  • Flora gastrointestinal
  • Interacção Fórmula/alimentos
distribui o
Distribuição
  • Permeabilidade da Membrana
    • Atravessar as membranas até ao local de acção
  • Proteínas plasmáticas de ligação
    • Drogas ligadas não atravessam membranas
    • malnutrição = albumina =  droga livre
  • Lipofilicidade da droga
    • Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido adiposo
  • Volume de distribuição
distribui o pedi trica
Distribuição Pediátrica
  • Composição Corporal
    •  água total & fluido extracellular
    •  tecido adiposo & músculo esquelético
  • Ligação às Proteínas
    • albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína
  • Ligação aos Tecidos
    • Variações da composição
metabolismo
Metabolismo
  • Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo
  • Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado
  • O organismo converte as drogas em formas menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação
metabolismo1
Metabolismo
  • Fígado – principal via do metabolismo das drogas
  • Fígado pode também converter pró-drogas (inactivas) na sua forma activa
  • Tipos de reacções
    • Fase I (sistema do Citocromo P450)
    • Fase II
reac es de fase i
Reacções de Fase I
  • Sistema do Citocromo P450
  • Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos
  • Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução
  • Indução enzimática
  • Interacções de drogas
tipos de reac es de fase i
Tipos de Reacções de Fase I
  • Hidrólise
  • Oxidação
  • Redução
  • Demetilação
  • Metilação
  • Metabolismo da Álcool-desidrogenase
reac es de fase ii
Reacções de Fase II
  • Grupo Polar é conjugado com a droga
  • Resulta no aumento da polaridade da droga
  • Tipos de Reacções
    • conjugação da glicina
    • conjugação glucorónido
    • conjugação do sulfato
elimina o
Eliminação
  • Pulmonar = ar expirado
  • Bílis = fezes
    • circulação enterohepática
  • Renal
    • filtração glomerular
    • reabsorção tubular
    • secreção tubular
elimina o pedi trica
Eliminação Pediátrica
  • Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
  • Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas
  • Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior
princ pios farmacocin ticos
Princípios Farmacocinéticos
  • “Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante
  • Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o “steady state”
farmacocin tica steady state
Farmacocinética “Steady State”
  • Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%)
  • 4-5 semi-vidas para atingir o “steady state”
doses de carga
Doses de Carga
  • Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos
  • Mesma dose de carga independentemente de disfunção metabolismo/eliminação
farmacocin tica linear
Farmacocinética Linear
  • Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente
  • Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga
farmacocin tica n o linear
Farmacocinética Não Linear
  • Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente
  • Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não-proporcionais dos níveis da droga
cin tica michaelis menten
Cinética Michaelis-Menten
  • Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas
  • Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga
popula es de doentes especiais
Populações de Doentes Especiais
  • Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada  intervalo doses
  • Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento  dosagem,  intervalo doses
  • Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/ eliminação aumentado, volume de distribuição maior  dosagem,  intervalo doses
farmacogen tica
Farmacogenética
  • Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas
  • Útil para identificar falências terapêuticas e toxicidade não-antecipada
farmacodin mica
Farmacodinâmica
  • Estudo dos processos bioquímicos e fisiológicos subjacentes à acção das drogas
    • Mecanismo de acção da droga
      • Interacção Droga - receptor
    • Eficácia
    • Perfil de segurança
farmacodin mica1
Farmacodinâmica
  • “o que é que a droga faz ao organismo”
    • Nível celular
    • Geral
farmacodin mica2

Farmacodinâmica

Nível Celular

ac es da droga
Acções da Droga
  • A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares
    • Iniciam reacções bioquímicas
    • Efeito farmacológico é devido a alteração de um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.
receptores das drogas
Receptores das Drogas
  • Proteínas ou glicoproteínas
    • Presentes na superfície celular, num organelo dentro da célula ou no citoplasma
    • Número finito de receptores numa dada célula
      • Respostas mediadas pelos receptores até um plateau (saturação de todos os receptores)
receptores das drogas1
Receptores das Drogas
  • Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser:
    • Canal iónico (aberto ou fechado)
    • Segundo mensageiro é activado
      • cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
      • Inicia uma série de reacções químicas
    • Normal função celular é fisicamente inibida
    • Função Celular é “ligada”
receptores das drogas2
Receptores das Drogas
  • Afinidade
    • Refere-se à força de ligação entre a droga e o receptor
    • Numero de receptores ocupados está relacionado com o balanço entre a droga livre e ligada
receptores das drogas3
Receptores das Drogas
  • Constante de Dissociação (KD)
    • Mede a afinidade da droga para um dado receptor
    • Definida como a concentração da droga necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.
receptores das drogas4
Receptores das Drogas
  • Agonista
    • Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares
  • Agonista Parcial
    • Uma droga que não produz o efeito máximo mesmo quando todos os receptores estão ocupados
receptores das drogas5
Receptores das Drogas
  • Antagonistas
    • Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos agonistas
  • Antagonista Competitivo
    • Compete com um agonista para os receptores
    • Altas doses de um agonista podem geralmente sobrepor-se ao antagonista
receptores das drogas6
Receptores das Drogas
  • Antagonista Não Competitivo
    • Liga-se a um local diferente do domínio de ligação do agonista
    • Induz uma mudança de conformação no receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação.
    • Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação
receptores das drogas7
Receptores das Drogas
  • Antagonista Irreversível
    • Liga-se permanentemente ao local de ligação do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista
farmacodin mica3

Farmacodinâmica

Definições

defini es
Definições
  • Eficácia
    • Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada
  • Potência
    • Quantidade da droga necessária para produzir 50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir
    • Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas
defini es1
Definições
  • Concentração Efectiva 50% (ED50)
    • Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos
  • Dose Letal 50% (LD50)
    • Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos
defini es2
Definições
  • Índice Terapêutico
    • Medida de segurança de uma droga
    • Calculado: LD50/ED50
  • Margem de Segurança
    • Margem entre as doses terapêutica e letal de uma droga
rela o dose resposta
Relação Dose-Resposta
  • As respostas induzidas pelas drogas não são fenómenos “ tudo ou nada”
  • Aumento da dose pode:
    • Aumentar a resposta terapêutica
    • Aumentar o risco de toxicidade
pr tica cl nica
Prática Clínica

O que devemos considerar quando prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???

pr tica cl nica1
Prática Clínica
  • Seleccionar a droga adequada à indicação clínica
  • Seleccionar a dose adequada
    • Considerar os processos fisiopatológicos nos doentes, tal como insuficiência hepática ou renal
    • Considerar alterações de desenvolvimento e maturação dos órgãos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD.
pr tica cl nica2
Prática Clínica
  • Seleccionar formulações e vias de administração apropriadas
  • Determinar antecipadamente a duração da terapêutica
  • Monitorizar eficácia e toxicidade
  • Farmacogenética
    • Terá um papel importante no futuro
pr tica cl nica3
Prática Clínica
  • Outros factores
    • Interacção Droga-droga
      • Alteração da absorção
      • Inibição do metabolismo
      • Facilitação do metabolismo
      • Competição para ligação a proteínas
      • Alteração da excreção
pr tica cl nica4
Prática Clínica
  • Outros factores (continuação)
    • Interacção Droga-Alimentos
      • Alimentação nasogástrica ou nasojejunal
        • Contínua vs. intermitente
        • Local de absorção óptima da droga no aparelho GI deve ser considerada
efeito da doen a na disponibilidade da droga
Efeito da Doença na disponibilidade da droga
  • Absorção
    • Drogas administradas via PO/NG podem ter absorção alterada devido a:
      • Alterações do pH
      • Edema da mucosa GI
      • Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado
      • Alterações no fluxo de sangue
      • Presença de ileus
      • Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)
efeito da doen a na disponibilidade da droga1
Efeito da Doença na disponibilidade da droga
  • Distribuição da Droga pode ser afectada:
    • Alteração da perfusão de órgão devido a alterações hemodinâmicas
      • Pode afectar a entrega ao local de acção, local de metabolismo e local de eliminação
      • Inflamação e alterações na permeabilidade capilar pode aumentar a entrega da droga a um local
    • Hipoxemia afectando a função de órgão
      • Alteração da função hepática e metabolismo da droga
efeito da doen a na disponibilidade da droga2
Efeito da Doença na disponibilidade da droga
  • Alterações na síntese proteica
    • Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às proteínas e consequentemente aumenta a concentração livre da droga
  • Défice de substratos
    • Esgotamento das reservas
    • Stress Metabólico
efeito da doen a na pd
Efeito da Doença na PD
  • Up regulation dos receptores
  • Down regulation dos receptores
    • Diminuição do número de receptores da droga
  • Alteração da produção endógena de uma substância pode afectar os receptores
efeito da doen a na pd1
Efeito da Doença na PD
  • Alterada resposta devido a:
    • Estado Ácido-base
    • Desequilíbrios Electrolíticos
    • Alteração do volume intravascular
    • Tolerância
abordagem da terap utica farmacol gica
Abordagem da terapêutica farmacológica
  • Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)
    • Pré-determinação do efeito desejado
    • Titular droga até efeito desejado
      • Monitorizar a eficácia
        • Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar outra droga ou escolher agente alternativo
      • Monitorizar toxicidade
        • Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
abordagem da terap utica farmacol gica1
Abordagem da terapêutica farmacológica
  • Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-concentration”)
    • Concentração objectivo, predeterminada
      • Baseada na PK obtida em estudos de populações
      • Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade
    • Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever
      • Presença de um metabolito activo?
      • Deve o nível do metabolito activo ser medido?
      • Cinética “Zero-order” ou “first-order”?
        • Há mudança com o aumento das concentrações séricas?
abordagem da terap utica farmacol gica2
Abordagem da terapêutica farmacológica
  • Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”
    • Saber as indicações para monitorização de concentrações séricas
      • E quando não é necessário monitorizar os níveis
    • Saber o tempo adequado para medir a concentração
    • Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o nível desejado com segurança
    • Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é retirada da mesma linha em que a droga é administrada
    • Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo apropriado
    • E Tratar o doente, não o nível da droga
lembrar

LEMBRAR

Nenhuma droga produz um efeito único!!!

caso 1
Caso #1

JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem história de insuficiência renal e é seguido pelo serviço de Nefrologia. O gram da expectoração colhida do TET é positivo para bacilos gram negativos. Necessita iniciar um aminoglicosideo. Actualmente o valor de Ureia é 84 mg/dl e creatinina 1.5 mg/dL com um débito urinário de 0,4 cc/kg/hr. Você deve:

a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade

b) Dar uma dose normal com um intervalo aumentado

c) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para a idade

d) Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na insuficiência renal

caso 2
Caso #2

MJ é uma menina de 3 anos com história de cardiopatia congénita. Faz terapêutica com digoxina 10 mcg/kg/dia dividido em 2 tomas. Ela tem uma disrritmia e inicia amiodarona. Você deve:

a) Continuar a digoxina na mesma dose

b) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis

c) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis

d) Descontinuar a digoxina

caso 3
Caso #3

AC é um rapaz de 4 anos com uma perfusão de midazolam para sedação na PICU, na dose de 0,4 mg/kg/hr. Avalia a criança e nota que está a ficar muito agitada. Deve:

a) Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr

b) Bólus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr

c) Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr

d) Bólus de 0,1 mg/kg e manter a perfusão a 0,4 mg/kg/hr

caso 4
Caso #4

JD é uma criança de 10 anos com fenitoina NG 2x/dia (10 mg/kg/dia) para convulsões pós-traumáticas, mas continua a ter convulsões. Tem alimentação entérica continua (SNG). O nível de fenitoina é 6 mcg/ml. Deve:

a) Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia)

b) Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e aumentar a dose para 12 mg/kg/dia

c) Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre 1 hora antes e 2 horas após cada dose, dar uma dose de carga de 10 mg/Kg, continuar com a dose actual de 10 mg/Kg/dia e verificar nível dentro de 2 dias (antes se convulsões persistem) .

d) Adicionar outro anticonvulsivante

caso 5
Caso #5

LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina sérica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem sido bem controlada com fenitoina (concentração sérica na admissão era de 19 mcg/ml). Repara que ela está com clónus e actividade tipo convulsões. Deve:

a) Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora

b) Pede nível sérico de fenitoina agora

c) Pede EEG agora

d) Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora

caso 6
Caso #6

KD é uma criança de 12 anos internada com crise asmática, medicada pelo seu médico de família com teofilina (concentração sérica 18 mcg/ml). Com base no Rx tórax e achados clínicos é medicada com eritromicina para presumivel Mycoplasmapneumoniae. Deve:

a) Continuar com a dose actual de teofilina. Não há necessidade de monitorizar as concentrações séricas.

b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamente

c) Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as concentrações séricas diariamente

d) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamente

caso 7
Caso #7

BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. É admitida na UCIP em choque séptico. Tem insuficiência renal com Ureia / Creatinina sérica de 96 / 2.1 mg/dL e está medicada com fluconazole, ciclosporina, solumedrol, vancomicina, cefepime e aciclovir, para além de vasopressores.

a) Identificar as drogas que podem agravar a função renal

b) Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a disfunção renal

c) Identificar as drogas que requerem monitorização das concentrações séricas e planear quando se devem obter esses níveis