Farmacovigilancia

1. Farmacovigilancia Dr. Pedro M. Politi Equipo Interdisciplinario de Oncología Prof. Adjunto, II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina,UBA www.cancerteam.com.ar

2. Farmacovigilancia " el conjunto de actividades que tiene por objeto identificar reacciones adversas previamente desconocidas, cuantificar sus riesgos, tomar medidas reguladoras al respecto e informar a los profesionales de la salud y al público en general sobre estas cuestiones" Laporte JR. Reacciones adversas a medicamentos y farmacovigilancia. Med Clin 1988;92:536-538.

3. Número de pacientes expuestos a un fármaco Fase I: 20-30 Toxicidad limitante Fase II: 50-100 Perfil de toxicidad Fase III: 800-5.000 Perfil de toxicidad comparativo Post-aprobación: 2.000.000 unidades anuales en Arg. Oportunidad de detectar reacciones adversas infrecuentes en grupos especialmente vulnerables por interacciones farmacológicas por uso indebido por diferentes condiciones de uso (“mundo real”)

4. Farmacovigilancia: casos resonantes Inhibidores de COX-2 riesgo cardiovascular Fenfluramina-Dexfenfluramina daño valvular hipertensión pulmonar Fenilpropanolamina hemorragia cerebral Té de Ephedra muerte cardiovascular Astemizol, terfenadina taquicardia ventricular Eritropoyetina aplasia serie roja Troglitazona, tolcapona falla hepática Natalizumab, etanercept desmielinización Vigabatrin retinopatía Cerivastatina rhabdomiolisis

5. Farmacovigilancia " Esperar lo inesperado: Seguridad, farmacovigilancia y una mente preparada” (Pasteur) * Farmacovigilancia: “ciencia de observación”* Mente inquisitiva Capacitación Procedimientos Recursos Decisión política *Trontell A. NEJM 2004; 351:1385-1387

6. Farmacovigilancia Factores sugestivos de posible reacción adversa* • Baja probabilidad espontánea en la patología • Ausencia de pródromos previos a la exposición a droga • Patrón de daño, consistente con lo conocido sobre la droga • Reexposición positiva • Abatimiento al suspender la exposición • Patrón tóxico de clase, o mecanístico o en fase preclínica *Trontell A. NEJM 2004; 351:1385-1387

7. Farmacovigilancia Típicamente, actividad ex post facto: algo pasó. Sistema interconectado en tiempo real, neural, en red Modelo: configuración del sistema nervioso • Receptores, vía aferente • Integración supra-segmentaria • Vía eferente

8. Farmacovigilancia en Canadá • Servicio de análisis de drogas: 90.000 muestras/año* • Informes públicos periódicos • Informes: alertas, precauciones, retiros – en línea** ej: hiperkalemia con espironolactona en ICC*** • Decisiones * http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/substancontrol/analys-drugs-drogues/index_f.html ** http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/advisories-avis/index_f.html *** Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551

9. Espironolactona: Hiperkalemia en Canadá • Recetas de espironolactona. Ontario, antes y después del ensayo RALES • Internaciones por hiperkalemia Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551

10. Espironolactona: Farmacovigilancia en Canadá Internaciones por ICC Tendencias prescriptivas Juurllink DM et al. NEJM 2004: 351: 543-551

11. Farmacovigilancia en España En base a Real Decreto Dependiente de la Agencia Española del Medicamento Sistemas regionales: Navarra, Cantabria, Cataluña Vinculación con la OMS Mecanismo de notificación: “tarjeta amarilla” Formulario en línea Boletín periódico, publicado en Internet

12. Farmacovigilancia en Cataluña Documento Buenas Prácticas – junio 2002 responsabilidades, procedimientos auditoría ensayos clínicos post-aprobación Instituto Catalán de Farmacología www.icf.uab.es Boletín Amarillo Independiente Científicamente riguroso Superó un juicio de MSD por reporte fraude coxibs

13. Farmacovigilancia en Estados Unidos • Sistema nacional de reporte y evaluación (MedWatch) • Mecanismo simple de reporte: una carilla • No restringido a médicos o farmacéuticos • Casilleros identifican reacciones serias • Boletines electrónicos, página web • Cartas “Dear Doctor” – opción • Recuadro destacado en prospecto – “black box” • Retiros del mercado • Multa de U$S 500 millones por un aerosol de salbutamol que salió al mercado sin el principio activo

14. Farmacovigilancia en Estados Unidos • Numerosas drogas retiradas en los primeros dos años post-aprobación: “demasiado rápido?”(1). • Qué aqueja a la FDA? (2). Arancelamiento. Liderazgo. Políticas 1: Keinke JD, Gottlieb S. BMJ 1998;317:899 2: Okie S. NEJM 352:1063-6

15. Farmacovigilancia en Estados Unidos • Numerosas drogas fueron retiradas en los primeros años post-aprobación: “¿demasiado rápido?”(1): alosetron, troglitazona, mifefbradil, terfenadina, astemizol, felbamato*, natalizumab… • Mecanismo de toma de decisiones percibido como poco transparente: “erosión fatal de la integridad”(2). • Sistema visto como “en crisis”(3), “contrapuesto al de aprobación de drogas”, sin suficiente independencia. • Proyecto en el Senado (no aprobado): creación de una Oficina de Seguridad de Drogas, separada de la FDA. 1: Keinke JD, Gottlieb S. BMJ 1998;317:899 2:Horton R. Lancet 2001; 357:1544-5. 3. Okie S. NEJM 352:1063-6

16. Ensayos clínicos: fraude Ensayo CLASS* Celecoxib 800 mg/d Diclofenac 150 Ibuprofeno 2400 en OA y/o AR N= 7968 *Silverstein FE et al. JAMA 2000; 284: 1247-55 Juni PJ et al. BMJ 2002; 324: 1288-9

17. Antidepresivos y riesgo de suicidio Posibilidad de “switch maníaco” Teóricamente posible con cualquier antidepresivo Agitación, inestabilidad Incremento en pensamientos y conductas suicidas Necesidad de seguimiento “de cerca” y apoyo

18. Antidepresivos y riesgo de suicidio • Riesgo en adolescentes: especialmente con IRSS. • Prescripciones de IRSS en adolescentes (USA): • 1992: 50.000/año 2000: 2.000.000/año • Definido con Paroxetina en 2003, en adolescentes y niños • Ocultado por laboratorios

19. Antidepresivos y riesgo de suicidio • FDA “encomendó un estudio a la Univ de Columbia” - por meses. • Alerta (tardío): Comité de Seguridad en Sept 2004 • FDA consumer magazine, ene-feb 2005 • FDA revisó ensayos con 9 drogas, sobre 4.000 pacientes, contra placebo: aumento en pensamiento y conducta suicida. Pero ningún suicidio. • Estimación de riesgo: 4 % (vs 2% con placebo). • Una corte federal en NY condenó a Glaxo a pagar 2.5 M por ocultar info sobre riesgo de suicidio

20. Antidepresivos y riesgo de suicidio: Alerta de FDA Meta-análisis de datos de seguridad, mayo 2006 Ensayos aleatorizados de paroxetina (8958) vs placebo (5953) Pacientes adultos y adultos jóvenes Patologías: Depresión mayor, pánico, ansiedad, TOC, etc Mayor riesgo de tentativa suicida con paroxetina Paroxetina Placebo Grupo Tentativas/N % Tentativas/N % 18-24 años 17 / 776 2.19 5/ 542 0.92 Depresión 11/ 3455 0.32 1/ 1978 0.05* todas edades

21. Antidepresivos y riesgo de suicidio • Análisis de las medidas tomadas por la FDA: • Recuadro (“black box warning”) en los prospectos • Carta a todos los médicos • Instructivo para los pacientes : “Med Guide” • Restricción del contenido de los envases

22. “Sistema” de medicamentos argentino Ley 16.463 / 64 marco regulatorio Decreto 150/ 92 nuevo marco regulatorio Decreto 1480/92 agencia regulatoria Mecanismo: “lo que es bueno para el Primer Mundo es bueno para los argentinos” “La casa… ¿se reserva el derecho de admisión y permanencia?

23. Argentina: Ventas de medicamentos en farmacias*(ante cualquier duda...) 1992 1995 2001 2002 2003 2004 Totales , pesos 1.950 3.600 3.652 3.856 5.245 6.225 Bajo receta, pesos 3.321 3.367 3.551 4.778 5.600 Venta libre, pesos 279 285 305 466 624 Totales, unidades 417 347 227 345 387 Bajo receta, unidades 348 297 232 277 298 Venta libre, unidades 59 50 45 69 89 * Valores monetarios en millones pesos - sin incluir IVA. Unidades (envases) en millones. Excluye licitaciones y compras directas. Fuente:IMS

24. Farmacovigilancia en la Argentina Sistema Nacional iniciado en 1993. Resol 706/93. “ herramienta indispensable para el control y fiscalización de medicamentos” “permite la detección temprana de los efectos adversos y/o inesperados de los medicamentos en la etapa de uso extendido” “también facilita la percepción de fallas de respuesta terapéutica por deficiencias de calidad".

25. Farmacovigilancia en la Argentina Notificadores “Efectores” periféricos (“receptores”) Instituciones asociadas. Sin indicación de performance Mecanismos separados: drogas y vacunas Tarjeta amarilla y formulario en línea, o via fax Procesamiento del formulario en el sitio efector Reuniones? Boletín online? Agosto 2006 – único. Tres en 2005. Comunicaciones a la comunidad – en Boletín ANMAT, esporádicas. Mínimo espacio en sitio web de ANMAT

26. Farmacovigilancia en la Argentina Por Disp 3870/99 y 2438/00, la industria farmacéutica se incorpora al SNFVG. Debe notificar las reacciones adversas graves o inesperadas de sus productos en un plazo de 10 días. Las que no son graves e inesperadas deben comunicarse periódicamente.

27. II° CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA U.B.A. SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIAPatricio Szajnowicz I.N.A.M.E. A.N.M.A.T. EFECTOR PERIFÉRICO EFECTOR PERIFÉRICO NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR NOTIFICADOR

28. Farmacovigilancia en la Argentina. Problemas Caso de las muertes por hierro inyectable adulteración presunta? Fármacos teratogénicos: sólo talidomida? Retraso en el retiro de terfenadina y astemizol. Generación de una cultura de reporte. Temores. Estrategias comunicacionales. Respuestas.

29. Farmacovigilancia en la Argentina. Instituciones frágiles Marco regulatorio subóptimo, post hoc “A imagen y semejanza de la FDA”… Recambio de autoridades – expectativas Necesidad de apoyo para logros, y de logros para apoyo Concepto del “canario en la mina”

30. Farmacovigilancia en la Argentina. Elementos de diagnóstico neurocognitivo Síntomas dominantes Mini-mental: Orientación Registro Atención y cálculo Memoria Lenguaje Tono y postura Motricidad fina Neuroimágenes Estudios funcionales

31. Farmacovigilancia en la práctica clínica Actividad vocacional – como “cuidar lo de todos” EEUU: recomendada, no requerida Gran Bretaña: activamente solicitada Japón: recordatorios por 6 meses

32. Farmacovigilancia en la práctica clínica Actitud abierta y perceptiva Fijar criterios: Criterio de relevancia eventos serios Criterio de alerta poblaciones vulnerables Criterio de incertidumbre nuevas drogas Tiempo, registro, burocracia vs mejor práctica Comienzos no-presuntuosos ¿puedo verlo? Deseable: interacción con colegas

33. Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendiente Ley básica de Salud 153: (Dto reglam 208/01) “garantizar el derecho a la salud integral” (art 1) “alcanzan a todas las personas sin excepción, sean residentes o no residentes de la Ciudad” (art 2) “La fiscalización y control por la autoridad de aplicación de todas las actividades que inciden en la salud humana” (art 3, inc l ) “La autoridad de aplicación de la presente ley es el nivel jerárquico superior del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires en materia de salud “ (art 8)

34. Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendiente Ley básica de Salud 153 - art 12. La autoridad de aplicación conduce, controla y regula el sistema de salud. Son sus funciones: k. La regulación y control de la tecnología sanitaria; l. La regulación y control de la producción, comercialización y consumo de productos alimenticios, suplementos dietarios, medicamentos, insumos médico-quirúrgicos y de curación, materiales odontológicos, materiales de uso veterinario y zooterápicos, productos de higiene y cosméticos; m. La regulación y control de la publicidad de medicamentos y de suplementos dietarios y de todos los artículos relacionados con la salud

35. Farmacovigilancia en la Ciudad – asignatura pendiente Ley básica de Salud 153 - • Artículo 41º.- Regulación y fiscalización.(…) La autoridad de aplicación ejerce la regulación y fiscalización de los subsectores de la seguridad social y privado, (…) de lo atinente a medicamentos, alimentos, tecnología sanitaria, salud ambiental y todo otro aspecto que incida sobre la salud. • Art 48. La presente ley se complementa con legislación específica…(sobre) Inc e: Medicamentos y tecnología sanitaria; que garantice la calidad, eficacia, seguridad y acceso del medicamento, la promoción del suministro gratuito de medicamentos básicos a los pacientes sin cobertura, y el uso de genéricos

36. Farmacovigilancia en la Argentina. Perspectivas Constante influjo de nuevos fármacos Posición vulnerable debido a mecanismo de aprobación según Dto 150/92: “efecto sumidero” Imperiosa necesidad de decisiones políticas Preocupación de potenciales notificadores Asimetrías Integración suprasegmentaria y vía eferente La participación es crítica para cambiar el status quo Mecanismos formativos Estructura, presupuesto acorde, herramientas

37. En contacto... cancerteam@fibertel.com.ar pedropoliti@gmail.com politi@fmed.uba.ar www.cancerteam.com.ar ç