Receptores ionotrópicos y metabotrópicos

1. Receptores ionotrópicos y metabotrópicos Mg Inés Arnao Salas Maestría en Neurociencias 2009

2. Receptores • Son proteínas especializadas capaces de unir NT y otras señales • Localización pre y post sinápticos • Tienen sitios específicos que los NT y las drogas reconocen  interacción específica

3. Tipos de receptores de acuerdo a su localización

4. Señal química Metabolitos Hormonas Neurotransmisores Mediadores Sustancias olorosas Sustancias gustativas Otras moléculas Iones inorgánicos Señal Señales físicas Luz Impulsos eléctricos Estímulos mecánicos Receptor Transmisor Activador Proteincinasa Canal iónico Efector Mediador Proteína G sustrato del receptor Proteína activada por iones Respuesta celular Acción de los receptores Respuesta celular

5. Agonistas Agonista Coagonista • Cualquier compuesto que se une a un receptor y estimula la actividad del receptor es llamado AGONISTA. • Los NT son todos agonistas de sus receptores. Ciertas drogas son también agonistas de los receptores • Co-agonistas, son compuestos que facilitan la acción del agonista, se unen a un sitio único del receptor Receptor NMDA

6. Co-agonistas y GABA • Benzodiazepinas y barbitúricos incrementan la unión de GABA a su receptor GABA A • Además benzodiazepinas incrementan la posibilidad de apertura del canal • Barbitúricos incrementan la duración de apertura de canal • Alcohol es un agonista del receptor GABA A

7. Agonistas indirectos • Ellos aumentan la activación de los receptores por incremento de los niveles de los NT en la hendidura sináptica. • Pueden influenciar a los transportadores o enzimas. • La cocaína es un agonista indirecto de la dopamina porque bloquea su recaptura.

8. Que hace un agonista?? • Los agonistas pueden tener afinidad y eficacia • Afinidad: qué también se une al receptor. drogas con más alta afinidad tienden a tener mayores y más prolongados efectos. Capacidad de formación complejo Fármaco Receptor a concentraciones muy bajas del fármaco. • Ej morfina tiene una mayor afinidad por el receptor mu opioide que la metadona • Especificidad: capacidad del receptor para discriminar entre un ligando y otro. Ningún fármaco es totalmente específico sino selectivo • Eficacia: qué también el compuesto activa al receptor. Drogas con una mayor eficacia producen mayores efectos • Metanfetamina es más eficaz que la anfetamina en revertir la acción sobre el transportador de la serotonina

9. La afinidad y eficacia son determinadas por las propiedades químicas y estructurales del compuesto (tamaño, forma y carga, etc)

10. Bloqueo de la señal: antagonista • Compuestos que tienen alta afinidad por el receptor pero no eficacia • A mayor afinidad mejor bloqueo. • Pueden ser competitivos y no competitivos

11. Adaptaciones en receptores post sinápticos Ocurren cuando hay anormalidades en los niveles del NT, o se administran drogas repetidamente • Hiperestimulación  desensibilización del receptor Pocos receptores Función reducida -> señal reducida en la neurona post sináptica • Hipoestimulación  sensibilización del receptor más receptores Función incrementada -> incremento en la señal en la neurona post sináptica

12. Tipos de receptores

13. Tipos de receptores: • Según su estructura : • Receptores de una hélice: insulina, factores de crecimiento y citocinas. • La unión H-R produce la activación de la cinasa interna (autofosforilación) y fosforilación de sustratos del receptor. • A las proteínas fosforiladas se unen proteínas de adaptación que reconocen R-Tyr-P.

14. Canales iónicos: son regulados por ligando, este mecanismo lo usan sobre todo los NT acetilcolina, GABA. • Receptores de 7 hélices: requieren de las proteínas G que se unen a proteínas efectoras que a su vez modifican la concentración de iones y de segundos mensajeros.

15. Tipos de receptores de acuerdo a su mecanismo de acción • Ionotrópicos: apertura de canales para iones, de acción rápida, localización post sináptica • Metabotrópicos: proteína de 7 hélices , acoplados a protenas G, señales intracelulares, de acción lenta, localización pre y post sináptica

16. Receptores ionotrópicos y metabotrópicos

17. Interacciones Ligando Receptor Los receptores sólo reconocen ciertos ligandos y esta interacción està basada mayormente en la estructura física, química del ligando. La interacción entre un receptor en particular y el ligando debe ser específica (UNICA ) Sin embargo existen múltiples receptores para cada NT de manera que un NT puede activar a diferentes receptores. Para algunos NT los receptores pueden ser ambos: ionotrópicos y metabotrópicos ( glutamato, GABA, epinefrina, acetil colina y serotonina)  rápido y lenta neurotrasmisión Para otros NT solamente son metabotrópicos (dopamina, encefalina, endorfina)  lenta neurotrasmisión Un NT puede activar a ambos Gs y Gi-acoplados a receptores.

18. Receptor ionotrópico • Son canales iónicos regulados por ligandos. • Se abren por influencia del transmisor e ingresan iones a la célula. • A) si son cationes (Na+, K+, Ca++)  despolarización de la membrana y se genera un potencial de acción de la membrana post-sináptica. Ej: acetilcolina o glutamato. • B) si son aniones (Cl-)  hiperpolarización de membrana post-sináptica. Ej: glicina, GABA.

19. Receptores ionotrópicos

20. Receptor N Transmisor Acción Acetilcolina (muscarínico) M1, M3, M5, M2, M4 acetilcolina Ca+2 AMPc 5HT1 5HT2 5HT4 Serotonina Serotonina Serotonina Ca+2 AMPc AMPc α1 α2 Β1, Β2, B3 Nor-adrenalina Nor-adrenalina Nor-adrenalina Ca+2 AMPc AMPc D1, D5 D2, D3, D4 Dopamina Dopamina AMPc AMPc δ,κ,μ Opioides AMPc Receptores metabotrópicos

22. Transducción de señal a través de la proteina G • Son heterodímeros, . • La subunidad  se une al GTP o GDP y tiene actividad GTPasa. • Están emparentadas a otras proteínas que unen que unen GTP, como la Ras y el EF-Tu.

23. Proteínas G

25. Segundos mensajeros • Señales químicas intracelulares. • Concentraciones son reguladas por hormonas, NT y otras señales extracelulares. • Se obtienen a partir de S fácilmente disponibles. • Tienen una vida media breve.

26. Segundos mensajeros • AMPc: efector alostérico + de PK-A • GMPc: mensajero de NO • Inositol-triP (IP3) • DAG • NO • Calcio

28. Acciones del AMPc • Efector alostérico de la PK-A. • La PK-A es un heterotetrámero: R2C2 inactivo. • El AMPc se une a las subunidades R que se separan de la C y la PK-A se activa. • La PK-A fosforila residuos de ser y tyr de proteínas, enzimas y factores de transcripción.

30. AMPc

31. Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG)

33. Iones de calcio • Ca++ su conc es 10-100 nM debido a las bombas de Ca+2 y los intercambiadores Na+/Ca+2. • Ciertas señales (potencial de acción o segundo mensajero) la aumentan hasta 500-1000 nM, abren canales de Ca. • La rianodina actúa sobre un canal del RE. • Altas conc. son citotóxicos. • Proteínas fijadoras de Ca: anexina, calmodulina y la troponina C.

34. Iones de calcio Los iones calcio regulan la actividad de enzimas, bombas iónicas y componentes del citoesqueleto.

35. Autoreceptores • Localización presináptica. • Inhibe la liberación ulterior del NT • Son metabotrópicos y usualmente acoplados a proteínas Gi. • Inhiben todos los pasos en la síntesis, empaquetamiento, liberación del NT