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Review. 1.What is the basic effect of antiarrhythmics? 2.Why do the antiarrhythmics can cause arrhythmia? 3.Which drug can be selected first for following arrhythmia: 窦性心动过速；阵发性室上性心动过速； 室性早搏；强心甙中毒性心律失常。. Chapter 22 Drugs for Congestive Heart Failure ( 抗心功不全药 ).

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Presentation Transcript

  1. Review 1.What is the basic effect of antiarrhythmics? 2.Why do the antiarrhythmics can cause arrhythmia?3.Which drug can be selected first for following arrhythmia: 窦性心动过速；阵发性室上性心动过速； 室性早搏；强心甙中毒性心律失常。

  2. Chapter 22DrugsforCongestive Heart Failure (抗心功不全药) Department of pharmacology辛志伟

  3. Contents for learning 一、概述：慢性(充血性)心力衰竭的概念、病理生理变化、抗心功不全药的分类。 二、常用药物 （一）正性肌力药物：强心苷类、非苷类正性肌力药 （二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药：ACEI、AT1拮抗药、醛固酮拮抗药 （三）受体阻断药 （四）减轻心脏负荷药：利尿药、扩血管药、钙拮抗药

  4. PROBLEMS 1.抗心功不全药有哪些种类? 2.各类抗心功不全药的作用及作用机理各是什么? 3.强心苷有何作用、用途? 其主要不良反应是什么? 如何防治其毒性反应?

  5. Purpose and Requirement Master：effects, usage and adverse effects of cardiac glycosides. Be familiar with：effects of ACEI, diuretics and -R blockers in treatment of CFH. Know：application of other drugs for CFH. English words： 充血性(慢性)心力衰竭 congestive heart failure, chronic heart failure, CHF 强心苷 cardiac glycosides；地高辛 digoxin

  6. Method and steps for learning 心功不全的病理生理 常用治疗药物 用药原则

  7. Sect.1 Introduction(概述) 一、概念： 慢性(充血性)心力衰竭(chronic or congestive heart failure，CHF)：是由多种原因引起的心输量绝对或相对减少，不能满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态或临床综合征。 二、CHF的病理生理变化 1.心肌收缩力降低；2.心脏负荷加重；3.交感神经过度兴奋；4.RAAS活性增强 Fig.

  8. 心衰时的基本病理改变 1.心肌结构与功能的变化 1）结构变化：心肌细胞凋亡增加，心肌组织纤维化 重构；顺应性降低 2）功能变化：收缩力下降；心率加快；前后负荷加重；耗氧量增加。 2.神经内分泌变化 1）交感神经张力增加：血中NA含量增加，但窦弓及心内压力感受器的敏感性下降。 2）RAAS活性增加 3）加压素(AVP)增多：收缩血管

  9. 4）内皮素(ET)增多：收缩血管、心室重构 5）肿瘤坏死因子(TNF-)增多：负性肌力作用 6）心房钠尿肽(ANP)浓度升高：舒张血管、减少水钠潴留。但已不足以对抗被激活的RAAS的作用。 7）内皮细胞松驰因子(EDRF,即NO)释放减少：扩血管、抗细胞生长，逆转心血管重构。 3.受体信号转导的变化： 心肌1受体下调，且与Gs蛋白脱偶联。

  10. （一）治疗原则：治疗基本病因，消除诱因；增加心肌收缩力；减轻心脏负荷；防止或逆转心血管重构，改善心脏舒缩功能。（一）治疗原则：治疗基本病因，消除诱因；增加心肌收缩力；减轻心脏负荷；防止或逆转心血管重构，改善心脏舒缩功能。 （二）常用药物 1.增强心肌收缩力（正性肌力药） 2.减轻心脏负荷（扩血管药、利尿药） 3.逆转心血管重构（ACEI、AT1受体阻断药） 4.拮抗交感神经兴奋性（受体阻断药） 三、心功不全的治疗原则及常用药物

  11. Sect.2 drugs used usually 一、正性肌力药 （一）强心甙类（cardiac glycosides) ： ［来源与化学］ 来源：来自植物(洋地黄、羊角拗、冰凉花、万年青、夹竹桃等) 化学： 1.结构： 2.组成：苷元(甾核+不饱和内酯环)+糖 3.必须基团：C3、C14上位羟基；C17上型不饱和内酯环 Fig.

  12. ［体内过程与分类］ 各强心甙因甾核上羟基数不同，故脂溶性不同，体内过程也不同。

  13. ［作用、用途］ 1.药理作用： 1）对心脏的作用： （1）正性肌力作用： 机理：与心肌细胞强心甙受体结合，抑制 Na+-K+-ATPase，增加胞内 [Ca2+]浓度 Fig.

  14. 特点： ①使心肌收缩更有力、更敏捷：缩短收缩期，延长舒张期 ②增加衰竭心脏的心输出量 ③降低衰竭心脏的耗氧量（决定心肌耗氧量的主要因素有三：收缩力、心率、室壁张力）：见后表 　　　以上特点是一般正性肌力药所不具备的，也是强心甙治疗心功不全的重要药理依据。 Tab.

  15. （2）负性频率作用：即降低窦性心率作用。 机理： 继发于正性肌力作用　　 交感神经张力 增敏窦弓及心内压力感受器　 迷走神经张力 兴奋迷走中枢　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　心率

  16. （3）对心肌电生理的影响： 机理： 　直接抑制Na+-K+-ATPase 胞内失钾 兴奋迷走神经(K+外流；Ca2+内流) 　　该影响随剂量高低、组织不同、病变情况不同而异。 结果：

  17. 2）对血管的作用： （1）正常时：直接收缩血管（下肢、肠系膜、 　　　　　　冠脉）　　　外周阻力 （2）心衰时：反射性降低交感神经张力 　　　　　　外周阻力 3）对神经系统的作用： 治疗量影响不大，兴奋交感神经中枢 快速型心律失常 大量或中毒时明 兴奋迷走神经中枢 缓慢型心律失常 显　　　　　　　兴奋CTZ　　　 恶心、呕吐 　　　　　　　　兴奋CNS 　精神、行为失常， 　　　　　　　　　　　　　　　　　谵妄、惊厥

  18. 4）对肾的作用： 正性肌力作用　肾血流量　肾小球滤过率 抑制肾小管Na+-K+-ATPase Na+重吸收 利尿

  19. 2.用途： 1）慢性心功能不全（CHF） 原则上强心甙对各种原因引起的心衰（只要有心肌收缩力的下降）均有一定疗效，但病因不同，疗效也不同。

  20. 2）某些心律失常 （1）心房纤颤 （2）心房扑动 （3）阵发性室上性心动过速（已少用） 用药目的： 不是为了转复律，而是利用其负性传导作用，降低室率，改善心室泵血功能。

  21. ［不良反应］ 因本类药安全范围小，一般治疗量已达中毒量的60%，且个体差异大，故主要是毒性反应。 表现： 1.消化道反应（早期反应）：厌食、恶心、呕吐、 　　　　　　　　　　　　 腹泻等 　原因：兴奋CTZ

  22. 2.神经系反应：头晕、头痛、失眠、谵妄、视觉障碍（黄视、绿视、视力模糊）－特异性症状，为中毒先兆，可作为停药指征之一。2.神经系反应：头晕、头痛、失眠、谵妄、视觉障碍（黄视、绿视、视力模糊）－特异性症状，为中毒先兆，可作为停药指征之一。 3.心脏反应（严重毒性）：各种心律失常。其中室性早搏和房室传导阻滞最常见，窦性心动过缓、频发的室性早搏是停药指征之一。

  23. 防治措施 1.避免和纠正诱发因素： 1）电解质紊乱：低血钾、高血钙、低血镁 2）老年、肾功不良者慎用 3）心肌缺氧时慎用 2.掌握好停药指征： 1）频发的室性早搏、窦性心动过缓 2）视觉障碍（尤其是色觉障碍） 3.有条件时实施血药浓度监测 4.治疗： 1）心律失常的治疗： （1）快速型：补钾（有严重房室传导阻滞者除外）；用苯妥英钠或利多卡因 （2）缓慢型：用阿托品

  24. 2）其它：地高辛抗体Fab片段；活性炭（吸附地高辛）；消胆胺（络合洋地黄毒苷）2）其它：地高辛抗体Fab片段；活性炭（吸附地高辛）；消胆胺（络合洋地黄毒苷）

  25. ［用法］ 1.传统用法：分二步给药 1）先给全效量：（即可充分发挥疗效，又不出 现毒性的量） （1）缓给法：3－4天内给足全效量，适于轻症 、慢性病人。多用地高辛或洋地黄毒甙。 （2）速给法：24小时内给足全效量，适于重症 、急性病人，且两周内未用过强心甙者。 多用速效类。

  26. 达全效量的标志： 心率每分钟70－80次；呼吸困难减轻、紫绀消失、肺部湿罗音减退、尿量增加、水肿消退、肝脾缩小、心衰的其它症状体征得到明显改善。 2）再给维持量：每天给予。急性者心功好转后即停；慢性者病情消除后2－3月停。

  27. 2.地高辛恒定给药法： 每日给维持量（0.25－0.375mg），一周达稳态治疗血药浓度。适于轻症、慢性病人。 　优点：疗效与传统给药法相当，而中毒发生率则明显低于传统给药法。

  28. (二)非苷类正性肌力药 类别： 受体激动药：普瑞特罗、吡布特罗、扎莫特罗、多巴酚丁胺、异布帕明等 磷酸二酯酶抑制药：如米力农、维司力农等 作用机理： 评价： 1.受体激动药：过去用于治疗严重心衰(作短时用药)，虽能改善症状，但却增加死亡率，故现已不作为常规治疗CHF药。 Fig.

  29. 2.磷酸二酯酶抑制药： 米力农用于治疗严重CHF(短期静注)，虽可改善心功，缓解症状，提高运动耐量，但同样增加病死率； 维司力农在60mg/日时，则可降低病死率，而120mg/日时则增加病死率。故该类药用于治疗CHF的价值，尚需临床进一步确证。

  30. （一）扩血管药： 一般扩张静脉可减轻心脏前负荷，同时改善静脉淤血症状；扩张动脉可减轻心脏后负荷，增加心输出量，改善动脉缺血症状。 常用药： 用药注意： 1.应根据病人的血流动力学特点选药。 2.用量不宜过大，应维持血压在90～100/50～60mmHg，血压过低可致冠脉血流量减少，导致心肌缺血；反射性兴奋交感神经，促进CHF恶化。 二、降低心脏负荷药 Tab.

  31. （二）利尿药 ［作用机理］ 排钠利尿　　血容量　　心脏前负荷 血管壁钠含量　　血管平滑肌对升压物 　　　　　　　　　的敏感性 　　　　　　　　　血管扩张　　心脏后负荷 Na+-Ca2+交换 　　　血管平滑肌内［Ca2+］ 

  32. ［常用品种］ 氢氯噻嗪：适用于轻－中度心衰 呋噻米：适用于严重心衰 留钾利尿药：作用弱，一般不单用；现多用螺 内酯以对抗醛固酮的作用。 ［用药注意］ 　　排钾利尿药可致低血钾，而低血钾又是诱发强心甙中毒的原因，故应注意补钾。

  33. 三、受体阻断药 【作用机理】 阻断1受体 1.上调心肌1受体，恢复受体-AC系统的信号转导功能。 2.心率减慢、心肌耗氧减少,并增加心输出量。 3.肾素分泌减少，RAS功能减退，防止或逆转心室重构；并扩张血管。 4.NA释放减少，心肌内钙和自由基减少，心肌 死亡减少 【应用】 适用于扩张型心脏病引起的心衰。

  34. 【用药注意】 1.排除禁忌症（低血压、心动过缓、传导阻滞、 支气管哮喘等）。 2.应在抗心衰的基本用药（强心甙＋利尿药＋ACEI）的基础上加用。 3.从小剂量开始，增量宜慢。 4.尽量用1受体阻断药或、受体阻断药。 5.心功不全症状加重时暂停加量或减少剂量。

  35. 【常用药物】

  36. 四、ACEI与AT1阻断药 （一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI） 【抗CHF作用机理】 1.抑制AngⅡ的生成 1）扩张血管 2）抑制儿茶酚胺的释放 上调受体 抑制儿茶酚胺对心肌的损害 扩张血管 3）减少醛固酮分泌 增加尿量，减轻水肿 4）逆转心血管重构 增加心血管和舒缩功能 5）抑制加压素的释放 促血管扩张 6）降低AT1的含量

  37. ACEI的作用机理 血管紧张素原 肾素 血管紧张素Ⅰ ACEI 水解产物 ACE 激肽酶Ⅱ 血管紧张素Ⅲ 血管紧张素Ⅱ 缓激肽 PGE2、PGI2 血管壁、心肌增生、肥厚（重构） 醛固酮分泌 Ad、NA释放 血管张力 血压 血容量 心脏负荷

  38. 2.抑制缓激肽的降解： 1）促NO生成：产生抗生长、抗有丝分裂作用 2）促血管内皮超极化因子(EDHF)生成： 3）促PGI2生成：扩张血管、解聚血小板 【临床应用】 与利尿药、地高辛合用，作为治疗CHF的基础药，已广泛用于治疗CHF。可改善症状，提高运动耐量，改善生活质量，降低病死率。 【常用药物】 卡托普利、依那普利、西那普利、贝那普利、培朵普利、雷米普利、福辛普利等。

  39. （二）血管紧张素Ⅱ受体（AT1)阻断药 【作用与用途】 阻断AT1，拮抗AngⅡ的作用 特点： 1.对ACE和非ACE途径产生的AngⅡ均有拮抗 作用。 2.不引起咳嗽、血管神经性水肿（因不影响缓 激肽的降解） 应用： 同ACEI

  40. 【常用药物】 氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan） 厄贝沙坦（irbesartan）

  41. Sect.3 抗心功不全药的用药原则(代小结) 一、合理选药： 1.强心甙类：为首选药或基础用药。 2.利尿药：为常规辅助用药。 3. ACEI及AT1阻断药：为基础用药。 4.非苷类正性肌力药：仅偶用于危重病例，可改善症状，但有可能增加病死率。 5. 扩血管药：可根据病人血流动力学特点选用，但也可能增加病死率。 6.1受体阻断药：可在常规基础治疗的基础上加用，或在心衰得到基本控制后再用。

  42. 二、按心功级别分级治疗

  43. Questions 1.强心甙有哪些作用和用途？ 2.强心甙有哪些不良反应？如何防治？ 3.治疗心功不全的常用药有哪些？　

  44. Preparation Lessonsfor Next Class Chapter 25 Anti-hypertensive drugs

  45. 慢性心力衰竭的病理生理 慢性心力衰竭 动脉缺血症状 静脉瘀血症状 交感神经兴奋 心输出量减少 血容量增加 前负荷增加 RAAS激活 水钠潴留 AngⅡ增多 醛固酮分泌增加 儿茶酚胺增多 外周阻力增加 后负荷增加 心血管重构 心肌舒缩功能降低 Back

  46. 强心苷结构示意图 Back 2.与作用相关的重要基团： 1）C3上型羟基：若脱糖后即转为型而失活； 2）C14位型羟基：若脱失或转为型即失活； 3）C17位型不饱和内酯环：该环若被打开或饱和，则作用减弱或消失。 17 12 15 14 1 9 5 7 3

  47. 强心甙的正性肌力作用机理 Back 与心肌细胞膜强心甙受体 (Na+-K+-ATPase）结合 抑制Na+-K+-ATPase 胞内［K+] [Na+] 静息膜电位 Na-Ca交换 心律失常 胞内[Ca] 现知强心苷受体就是Na+-K+-ATPase，由、两个亚单位组成，其中亚单位为其催化亚单位， 亚单位可能与亚单位的稳定性有关。 心肌收缩力

  48. 心肌耗氧量的变化 Back

  49. 非苷类正性肌力药的作用机理 Back 多巴酚丁胺 ATP 激动1受体 AC 肌浆网释Ca2+ 胞膜对Ca2+透性 胞内Ca2+ 心肌 cAMP() 心肌收缩力 血管平滑肌舒张 PDE(Ⅲ) 心脏负荷 心输出量 5‘-AMP 米力农 维司力农 反射性 交感神经张力 迷走神经张力

  50. 常用扩血管药 Back

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