Kahe- ja paljude lookuste populatsioonigeneetika

1. Kahe- ja paljude lookuste populatsioonigeneetika LD- linkage disequilibrium (ahelduse tasakaalutus)

2. P- Ameerika pääsusabade tiivamustrite geneetika ♀ ♂ ♀ Papilio glaucus Mitte-mürgised

3. Emaste tume vorm jäljendab mürgist liiki (Bates’i mimikri) Papilio glaucus ♀ Battus philenor nigra mürgine Levialad kattuvad osaliselt ja katseliselt näidatud, et linnud väldivad ka mittemürgist nigra pääsusaba. Nigra puhul pärandub terve mimikri tunnuste komplekt.

4. Malaisia, Indoneesia, Papilio memnon♀ ♂ mudel achates P. memnon Haruldane Java saare Anura vorm sarnaneb achates vormidega kuid on sabatu. Ristub teiste memnonitega andes sarnaseid tiivamustreid kuid erinevalt Nigrast ka ilma “sabata”. Järeldati, et vähemalt 2 lookust ja Anura on rekombinantne vorm. Tundus, et mimikri pärandub ka siin komplektis. Mustrite segunemist ei täheldatud. Üks lookus ja palju alleele? Papilio memnon anura

5. Interpretatsioon: rekombinatsioon T+, T- alleelid määravad “saba” olemasolu ja “C” lookus värvid ja mustrid tiibadel. Tegelikult kokku 5 lookust. Tavaliselt päranduvad kõik 5 koos sest on füüsilise läheduse tõttu tugevastiaheldunud Anura vormil toimunud rekombinatsioon achates achates T+ T- “C1” “C1” non achates nonachates T- “C2” T+ “C2”

6. Kui palju lookusi füüsiliselt lähestikku, siis nad käituvad kui üks “supergeen” Papilio puhul, ilmselt vähemalt 4 erinevat lookust, mis määravad ees- ja tagatiiva värvuse (+ saba +/-) Nt. T+W1F1E1B1/T+W1F1E1B1 genotüüp

7. achates Erinevate lookuste genotüübid võivad alluda valikule koos, ko-adaptatsioon T+ ühes lookuses, näiteks, on positiivse valiku all ainult siis kui ta esineb koos veel W1, F2, E1, B3 genotüüpidega teistest neljast lookusest Achates saba on positiivse valiku all vaid siis kui ta esineb koos teiste achates tunnustega. Poolik mimikri on paku head kaitset.

8. Erinevate lookuste genotüübid võivad alluda valikule koos, ko-adaptatsioon Lookused ei pruugi esineda koos füüsiliselt ühe supergeenina, vaid sõltumatult segregeeruvate üksustena – valik tekitab koosesinemise mustri : Heliconius

9. Heliconius: mimikrit kontrollivad 12 – 15 mitte aheldunud lookust (eri liikidel). Ei pärandu komplektidena, Ristamisel saame mustrite ja värvide kaleidoskoobi. Iva selles, et looduses eri piirkondade vormid ei ristu. P. Memnonil ristuvad.

10. A Chr1 A B Chr B Chr2 Kahe bialleelse lookuse korral neli võimalikku haplotüüpi AB Ab aB ab ja 4 x 4 diplotüüpi (sh 10 erinevat) AB AB AB AB Ab ... AB Ab aB ab AB... Ühelookuseline pop. gen. uuris alleeli- ja genotüübisageduse muutumist – mitmelookuseline pop. gen. räägib haplotüübisagedusest Genotüübid ja haplotüübid

11. Linkage (dis)equilibrium / aheldatuse tasakaal(utus) D – linkage disequilibrium, aheldatuse tasakaalutus Kui alleelid kombineeruks juhuslikult oleks haplotüüpide sagedused lihtsad alleelisageduste korrutised. D mõõdab kõrvalekallet sellest eeldusest Haplotüüp Sagedus populatsioonis A1B1 a = p1q1 + D A1B2 b = p1q2 - D A2B1 c = p2q1 - D A2B2 d = p2q2 + D 1 D sõltub alleelisagedustest: ei saa olla nii suur, et b<0 ja nii negatiivne, et a<0 See on mõneti sarnane nähtus kui HW tasakaal ühelookuselises populatsiooni geneetikas.

12. sõltumatud kombinatsioonid Linkage (dis)equilibrium D = 0 = tasakaal D on sõltumatuse näitaja: B2 alleeli suhteline sagedus A1 ja A2 alleeli taustal peab olema sama mis B2 alleeli sagedus populatsioonis, D mõõdab kõrvalekaldeid sellest tasakaalust D>0 näitab, et A1 alleeli taustal on B2 alleeli eeldatust rohkem kui A2 taustal (B2 alleel võis tekkida ka A2 taustal, siis D’~1) B1 B2 D = (A1B1xA2B2) -(A1B2xA2B1) A1 A2

13. B1 60% B2 40% populatsioonis B1 60% B2 40% A1 A2 D=0 B1 60% B2 40% B1 10% B2 90% populatsioonis B1 60% B2 40% A1 A2 D=0 B1 90% B2 10% D>0

14. P. memmoni tiivamustrigeenid on tugevas aheldatuse tasakaalutuses. Saba (T+) esineb pea alati koos W1F1E1B1 alleelidega ja peaaegu mitte kunagi koos W2,3,4; F2,3,4; E2,3,4; B2,3,4 alleelidega. Selle liblika puhul on tegemist aheldusega mida põhjustab nii lookuste füüsiline lähedus kui valik (rekombinandi mimikri ei ole täpne).

15. LD mõõdikud D sõltub konkreetsetest alleelisagedustest. Ei saa võrrelda. Seetõttu kasutatakse D’ mis on D jagatud D teoreetilise maksimumiga nende alleelisageduste juures Lewontin (1964) D’ = D/Dmax varieerub -1 ……. 0(no LD) .... +1 (total LD) Kui A1=0.5 ja B1=0.5 Dmax = 0.25 juhul kui: A1B1 = 0.5, A1B2 = 0.0, A2B1 = 0.0, A2B2 = 0.5 Tasakaalu korral, A1B1xA2B2 = A1B2xA2B1ja D = 0.

16. B1 B2 A1 B1 B1 B2 A1 B1 0.5 D=0.25 D’=1 0.3 0.2 D=0.05 D’=0.2 A1 A2 A1 A2 0.5 0.2 0.3 A2 B2 A2 B2 B1 B2 B1 B2 A1 B1 0.5 0.25 D=-0.06 D’=-0.25 0.25 0.25 D=0 D’=0 A1 A2 A1 A2 A1 B2 0.25 0.25 0.25 A2 B2 A2 B1 A1 B1

17. LD mõõdikud r2 = D2/PA1PA2PB1PB2 varieerub 0 (sõltumatu alleelide lahknemine, aheldatuse tasakaal) ja 1 (rekombinatsiooni puudumine, füüsiline lähedus)

18. Üldiselt on Linkage Disequilibrium (LD) terminina ebaõnnestunud. • Viitab otseselt aheldusele (linkage), kuid tegelikult kohaldatav ka eri kromosoomidel paiknevate aheldamata lookustele • “Tasakaal” võib paljudel juhtudel osutuda tasakaalutuks

19. Füüsiline lähedus (D) Aheldatuse tasakaalutus (LD) valiku (s) poolt põhjustatud (Heliconius) Mis juhtub ahelduse tasakaalutusega kui valikut ei ole? A1B1 haplotüübi sagedus (a) ei muutu rekombinatsioonis A1B1/A1B1 A1B1/A1B2 genotüüpide seas Väheneb rekombinatsiooni läbi ½ A1B1/A2B2 genotüüpide seas (2ad sagedusega) Suureneb rekombinatsiooni läbi ½ A1B2/A2B1 genotüüpide seas (2bc sagedusega)

20. Olgu rekombinatsiooni toimumise tõenäosus (sagedus) r A1B1 haplotüübi sagedus a järgmises põlvkonnas a’ a’ = a – ½ r2ad + ½ r2bc Haplotüüp Sagedus populatsioonis A1B1 a= p1q1 + D A1B2 b=p1q2 - D A2B1 c=p2q1 - D A2B2 d=p2q2 + D a’ = a – r (ad - bc) ad – bc = D A1B1 haplotüüpide liia korral kahaneb nende hulk rD võrra põlvkonnas järgmise põlvkonna Dt = D0(1-r)t

21. Seega, valiku puudumisel kõduneb aheldatuse tasakaalutus populatsioonis vastavalt rekombinatsioonikiirusele ajas Mittejuhuslikud seosed LD r = 0.1 r = 0.2 r = 0.5 juhuslikud seosed põlvkonnad analoogselt HW tasakaaluga 1 lookuse korral kuigi mitte ühe põlvkonna jooksul

23. aheldatuse tasakaalu (puudumise) D=0 korral saab alleelisagedustest populatsioonis arvutada haplotüübi sageduse Haplotüüp Sagedus populatsioonis A1B1 a = p1q1 + D A1B2 b = p1q2 - D A2B1 c = p2q1 - D A2B2 d = p2q2 + D 1 Sarnane HW tasakaalule ühelookuselises populatsiooni geneetikas. Valiku puudumisel, suures vabalt ristuvas populatsioonis liiguvad haplotüübisagedused ahelduse tasakaalulistele sagedustele ja püsivad seal. Erinevus selles, et HW korral toimub see ühe põlvkonna jooksul, siin sõltuvalt rekombinatsiooni “kiirusest” mitme põlvkonna jooksul.

24. Üks konkreetne marker LD erosioon eellaskromosoom Aja jooksul rekombinatsiooni läbi aheldatud markerite blokk kitseneb, erinevates “liinides” tekivad erinevad blokid Valim hetkel esinevatest kromosoomidest

26. Haplotüübiblokkide paradigma

27. Juhul kui erinevad lookused on aheldatuse tasakaalus (s.t. nende vahel on juhuslikud sõltumatud suhted) siis kehtib igaühele neist populatsioonigeneetika teooria, mis kirjeldab ühe lookuse dünaamikat. Kahe ja enama lookuse mudelit on vaja rakendada siis, kui alleelide jaotused eri lookustes ei ole teineteisest sõltumatud

28. Aheldatuse tasakaalutuse oleku põhjused • Füüsiline lähedus • Mida väiksem on markerite (lookuste) omavaheline kaugus, • seda väiksem on rekombinatsiooni tõenäosus nende vahel • Valik • Kui mingid kombinatsioonid on eelistatud • Aeg • Kui aega on kulunud liiga vähe • Juhuslik geneetiline triiv • Triiv võib juhuslikult muuta mingi haplotüübi sagedust ja • suurendada seeläbi ATd. Mida tasakaalule lähemal on • populatsioon, seda suurem on tõenäosus, et triiv teda sealt • eemale kangutab (kui on tasakaalust kaugel siis võib triiv teda • liigutada siia sinna). Üldiselt on väikestes populatsioonides • triivi ja rekombinatsiooni tasakaal selline, et aheldus ei ole • päris tasakaluline. • Mittejuhuslik ristumine • Kui näiteks A1 kandjad eelistavad B1 kandjaid B2 kandjatele

29. Loodusliku valiku kahelookuseline mudel Olgu kaks lookust, A ja B, mis määravad tõenäosused ellu jääda 1-6 kuu vanuses ja 6-12 kuu vanuses, vastavalt. Genotüüp A1A1 A1A2 A2A2 Ellujäävus w11 w12 w22 Genotüüp B1B1 B1B2 B2B2 Ellujäävus x11 x12 x22 Üldine tõenäosus elada 12 kuuni, kuna need kaks ellujäävust on sõltumatud: Genotüüp A1A1 A1A2 A2A2 B1B1 w11x11 w12x11 w22x11 B1B2 w11x12 w12x12 w22x12 B2B2 w11x22 w12x22 w22x22 Need on multiplikatiivsed kohasused

30. Loodusliku valiku kahelookuseline mudel Olgu kaks lookust, A ja B, mis määravad võime seedida kahte erinevat tüüpi toitu Genotüüp A1A1 A1A2 A2A2 Ellujäävus w11 w12 w22 Genotüüp B1B1 B1B2 B2B2 Ellujäävus x11 x12 x22 Üldine tõenäosus elada 12 kuuni, kuna mõlemad ellujäävused mõjutavad ühte asja (energiaomastamist): Genotüüp A1A1 A1A2 A2A2 B1B1 w11 + x11 w12 + x11 w22 + x11 B1B2 w11 + x12 w12 + x12 w22 + x12 B2B2 w11 + x22 w12 + x22 w22 + x22 Need on aditiivsed kohasused

31. Lisaks multiplikatiivsele ja aditiivsele, epistaatiline Nt. koerte karva värvus pääsusabade mimikri Ahelduse tasakaalutus kaob aja jooksul alati kui kohasused on multiplikatiivsed. Üks alleel fikseerub ja D=0 Aga mis juhtub LD-ga epistaatiliste suhete korral?

32. Lihtsustades pääsusabade juhtu dominantsed T+ / T- - tiivasaba C1 / C2 - värvus C1C1 ja C1C2 – sabaga mimikri C2C2 - sabata mimikri Genotüüp T+T+ T+T- T-T- C1C1 w11 w11w21 C1C2 w11w11w21 C2C2 w12 w12w22 w12, w21 < w11, w22

33. Genotüüp T+T+ T+T- T-T- C1C1 w11 w11w21 C1C2 w11w11w21 C2C2 w12 w12w22 w12, w21 < w11, w22 Valik suurendab T+C1 ja T-C2 haplotüüpide sagedust ja kõiki alleele hoitakse alles . Siin on ahelduse tasakaalutus (D > 0) tasakaaluline. Mitte kõik epistaatilised kohasussuhted ei põhjusta tasakaalulist LD-d kuid pea kõik tasakaalulised LD-d on põhjustatud epistaatiliste kohasussuhete poolt

34. LD üldiselt kõrge aseksuaalselt sigivatel organismidel, Nt. E. Coli (Maynard Smith et al. 1993). Mõistagi ka Y kromosoomi mitterekombineeruv osa ning mtDNA puudub rekombinatsiooniline mehhanism LD kõdunemiseks

35. Kergelt kahjulikud mutatsioonid Kasulik alleel LD võib olla populatsioonile kasulik, Nagu näiteks pääsusabade aheldatud mimikri alleelidel LD võib olla populatsioonile kahjulik, Nagu näiteks näide aheldusest heterosügootse eelisega lookusega. Veel, kergelt kahjulike alleelide kuhjumisel kasuliku alleeliga aheldatud lookustes võib LD olla pärssiva toimega antud kahjulikest alleelidest lahti saamisel LD on enamasti neutraalne Neutraalse mutatsiooni hitchhiking

36. Aheldusest tingitud mehhanismid valik A’ B valik valik A’ B A’A/Bb A’A/BB Hitchhiking A’ kohasem kui A p 1) t p 2) t Heterosügootne eelis, ehk Bb kohasus suurem kui BB -l. Kuna A’ aheldatud B-ga on tal suurem tõenäosus sattuda kokku BB-ga kui A-l. Seega pärsib B heterosügootne eelis A’ sageduse kasvu populatsioonis.

37. Hitchhiking Aheldusest tingitud mehhanismid Suurelt saarelt tood 77 hiirt väiksele saarele. Vastuvõttev populatsioon oli tugevalt inbriiditud. Sissetoodud hiirte geenivariantide ja ka morfoloogiliste tunnuste sagedused tõusid. Ilmselt tänu AT-le kuna inbriiditus populatsioonis oli ilmselt palju fikseerunud kergelt kahjulikke alleele ja seega toimis sissetoodud alleelidele tugev positiivne valik mis sai ahelduse tõttu osaks ka teistele lookustele.

38. Aheldusest tingitud mehhanismid Hitchhiking / Background selection

39. Aheldusest tingitud mehhanismid Hitchhiking seletab ka neutraalse teooria eeldusest madalamate heterosügootsusastmete esinemist looduslikes populatsioonides -> kui mingi kasuliku alleeli sagedus fikseerub viib ta endaga kaasa ka hulga neutraalseid lookusi, mille heterosügootsus väheneb (selective sweep) vastavalt John Maynard Smithi arutlusele 1920-2004

40. selective sweep sweep recovery    Advantageous mutation Neutral mutation

41. Üldiselt on mitmekesisus väiksem seal, kus rekombinatsiooni vähem – tsentromeerile lähemal ja väikestes kromosoomides. Põhjusteks ongi ilmselt selective sweebid ja taustavalik. a a) D. simulans. Taustmitmekesisuse dünaamika väheneb tsentromeeri suunas, seal vähem rekombinatsiooni. b) D. melanogaster. Sdic geeni alleel asendus hiljuti paremaga. Tema ümber polümorfsete saitide auk. b Polümorfsete saitide osakaal telomeer tsentromeer

42. Mitmekesisuse anomaaliaid kasutatakse valiku all olevate geenide / mutatsioonide otsimisel. Kui leiad piirkonna kus on ümbritsevaga võrreldes vähem mitmekesisust, võid oletada, et kuskil seal piirkonnas on hiljuti fikseerunud (või teel sinna) alleel. See ei ole ainuke seletus. Sama tulemuse annavad ka kohalik funktsionaalne piirang (tee McDonald Kreitmani dN/dS test) ja taustvalik (background selection), mis toimib nagu tagurpidi “hitchhiking” ainult et tihemini ehk koguaeg.

45. Looduslik valik 2006 300 ind. 800 000 SNP Eur/Aaf/Aasia • leiti mitmeid nii nn. üldisi (näit. rasvhapete metabolismi reg. geenid, paljunemisega seotud geenid) kui ka regioonispetsiifilisi (morfoloogiaga seotud – näit. naha pigmentatsioon eurooplastel, juuste struktuur aafriklastel; toitumisega seotud – näit. laktaasi metabolismi geenid eurooplastel, alkoholi dehüdrogenaasi geenid asiaatidel) valiku alla sattunud geene • enamikku neist seostati maaviljeluse ja karjakasvatuse kasutuselevõtuga (viimase 10 000 a. jooksul) • selective sweep ka aafriklastel

46. Over3 million SNPs have been genotyped in 420 chromosomes from threecontinents • Leia kandidaat piirkonnad st. selective sweep piirkonnad • Long-RangeHaplotype (LRH) • the integrated Haplotype Score (iHS) • CrossPopulation Extended Haplotype Homozogysity (XP-EHH) • 2. Kuivõrd leitud piirkonnad on suured (825kb, ca 4 geeni) ja SNP-d on palju 400-4000 siis MILLINE OLI SEE MIDA VALITI? • Alleel peab olema uus (st. derived compared to chimp) • Alleeli sagedus peab olema populatsiooniti erinev (sest hiljutine valik võiks olla kohalikest oludest lähtuv /mhm/) • Uuel alleelil peab olema muutunud funktsioon

47. mtDNA Lääne- ja Ida Euraasia spetsiifilised puu harud