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Compartiments du VIH Revue Virologique et Pharmacologique

ICÔNE - 27 mai 2011 - LILLE. Compartiments du VIH Revue Virologique et Pharmacologique. Véronique Brodard CHU Reims Patrice Muret CHU Besançon. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011. A propos du système nerveux central….

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Compartiments du VIH Revue Virologique et Pharmacologique

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Presentation Transcript

  1. ICÔNE - 27 mai 2011 - LILLE Compartiments du VIHRevue Virologique et Pharmacologique Véronique Brodard CHU Reims Patrice Muret CHU Besançon

  2. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 A propos du système nerveux central…

  3. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 A propos du système nerveux central… …une autre lecture

  4. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 50 % ZDV (17-60 %) NVP (45 %) 40 % Forte exposition 30 % MVC/r (29 %) ABC (18-33 %) 3TC (6-31 %) ddl (21 %) 20 % IDV (15-18 %) d4T (20 %) 10 % RAL (6 %) TFV (5 %) EFV (2-10 %) SQV (1-2 %) Faible exposition ETR (3,5 %) DRV (1,4 %) RTV (1-5 %) ATV (0,2-2 %) MVC (1 %) LPV (0,23 %) APV (<1 %) ENF (0 %) 0 % Best B, CROI 2011 ; Best B, CROI 2008 ; Best B, ICAAC 2009 ; Yilmaz A, AIDS 2009 ; Melica G, AIDS 2010 Oldfield V, 2006 ; Perry CM, Drugs 2005 ; Swainston HT, Drugs 2005 ; Wynn HE, CNS Drugs 2002

  5. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 ZDV (17-60) TFV (5) ddl (21) d4T (20) ABC (18-33) 3TC (6-31) EFV ( 2-10 ) ETR ( 3,4 ) NVP ( 45 ) IDV ( 15-18 ) APV (< 1 ) RTV (1-5 %) SQV (1-2 %) DRV ( 1,4 ) ATV (0,2-2 ) LPV (0,23 ) RAL ( 6 ) MVC/r ( 29 ) MVC ( 1 ) ENF (0 %) 0 % 20 % 30 % 40 % 50 % 10 %

  6. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 Principes de base

  7. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 Compartiment sanguin Compartiments (LCR) Prot – ARV (lié) ARV(libre) ARV(libre) active ARV active Dosage plasmatique = ARV lié + ARV libre ARV Dosage compartimental (LCR) ~ ARV libre

  8. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 Relecture des INNTIs

  9. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 4 000 ng/mL NVP (100 %) EFV (100 %) ETR (100 %) liée 60 % 2 400 ng/mL libre 40% 1 600 ng/mL 1 800 ng/mL 2 000 ng/ml liée 99,5 % 1 990 ng/mL libre 0,5% ~ 10 ng/mL 50 % NVP ( 45 ) 13.8 ng/mL 40 % 299 ng/ml 30 % 20 % liée 99,9 % 298 ng/mL libre 0,1% ~ 1 ng/mL 10 % ETR ( 3,4 ) 8,5 ng/mL 0 % EFV ( 0.69 ) LCR / plasma total LCR / plasma libre LCR plasma RCP

  10. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 0 % 20 % 30 % 40 % 50 % 10 % EFV ( 2-10 ) ETR ( 3,4 ) NVP ( 45 ) EFV ( 100 % ) 0 % 20 % 30 % 40 % 50 % 10 % NVP ( 100 % ) ETR ( 100 % )

  11. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 Endocytose NONNUC Varatharajan L, Antiviral Research : 2009

  12. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 Relecture des IPs

  13. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 100 % 50 % 300 ng/mL 40 % lié à 60 % 180 ng/mL libre à 40% 120 ng/mL 54 ng/mL 30 % 50 % IDV ( 45 % ) 40 % 20 % IDV ( 18 % ) 30 % 3 300 ng/ml LPV ( 23 % ) DRV ( 23 % ) lié à 94 % 3 102 ng/mL libre à 6% 198 ng/mL 10 % 20 % ~ 45 ng/mL APV ( 15 % ) 10 % DRV ( 1,4 % ) ATV ( ~ 1 % ) ATV ( ~ 7 % ) 0 % APV ( < 1 %) SQV ( 1,5 %) 0 % LCR plasma LCR / plasma total LCR / plasma libre

  14. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 0 % 20 % 30 % 40 % 50 % 10 % IDV ( 15-18 ) APV (< 1 ) RTV (1-5 %) SQV (1-2 %) DRV ( 1,4 ) ATV (0,2-2 ) LPV (0,23 ) DRV ( 23 % ) 0 % 20 % 30 % 40 % 50 % 10 % APV ( 15 % ) ATV ( 7 % ) IDV ( 45 % ) LPV ( 23 % )

  15. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 X / r I P Varatharajan L, Antiviral Research : 2009

  16. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 Relecture des Nouvelles Classes

  17. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 75 ng/ml MVC/r (100 %) 100 % 22 ng/ml boosté libre ~ 100% 57 ng/mL lié à 76 % 18 ng/ml libre à 24% < 1 ng/ml boosté libre ~ 100% 50 % 50 % 40 % 40 % 200 ng/ml MVC/r (29 %) 30 % 30 % RAL (6 %) RAL (35 %) 20 % 20 % 166 ng/mL lié à 83 % 34 ng/ml libre à 17% 12 ng/ml libre ~ 100% 10 % 10 % 0 % 0 % MVC (1 %) MVC (1 %) ENF (0 %) LCR / plasma total LCR / plasma libre

  18. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 MVC ( 1 % ) ENF ( 0 %) 0 % 20 % 30 % 40 % 50 % 10 % MVC/r ( 29 % ) MVC ( 1 % ) 0 % ENF ( 0 %) 20 % 30 % 40 % 50 % 10 % MVC/r ( 100 % ) RAL ( 6 % ) RAL ( 35 % )

  19. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 X MVC / r Varatharajan L, Antiviral Research : 2009

  20. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 (re)Lecture des INTIs

  21. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 Compartiment sanguin Compartiments ARV libre ~ 100% ARV ARV libre ARV

  22. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 X X X X NUC Varatharajan L, Antiviral Research : 2009

  23. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 TFV (5 %) ABC (18-33 %) ZDV (17-60 %) ddl (21 %) 3TC (6-31 %) EFV NVP ETR DRV APV ATV IDV LPV RAL MVC ENF MVC/r

  24. Lymphocytes T CD4+ Macrophages 65% SANG LCR SNC 35% Macrophages Microglie périvasculaire Astrocytes Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 D’où viennent les virus VIH présents dans le LCR ? Le VIH est un virus neurotrope [Ellis RJ, Neurology 2000, Soulie C, AIDS 2010]

  25. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 SNC Virus du SNC Macrophages Microglie périvasculaire Astrocytes Macrophages et microglie : - demi-vie courte - réplication faible mais continue Astrocytes - très longue demi-vie - intégration de l’ADN proviral ++ [Alexaki A, Curr HIV Res 2008]

  26. ½ vies estimées 3 min Virions libres 1 jour Lymphoblastes T CD4+ infectés producteurs 1 semaine LT CD4+ au repos avec de l’ADN VIH-1 non intégré 14 jours Virions sur les cellules folliculaires dendritiques 7-28 jours Macrophages infectés LT CD4+ au repos avec de l’ADN proviral VIH-1 intégré > 34 mois 0 30 60 90 120 ? Demi-vie (jours) D’après Siliciano, AIDS 1999, 13 Suppl A:S49-58.

  27. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 [Harrington AIDS 2009] Cross-sectional characterization of HIV-1 env compatmentalization in cerebrospinal fluid over the full disease course Compartimentalisation dans le SNC ? MCMD : minor cognitive and motor disorder ; HAD : HIV-associated dementia [Soulie C, AIDS 2010] HIV genetic diversity between plasma and cerobrospinal fluid in patients with HIV encephalitis • LCR+/plasma indétect : grande distance génétique entre virus du sang et virus du LCR  en faveur d’une réplication autonome dans le SNC • LCR +/plasma + : faible distance génétique entre virus du sang et du LCR  en faveur d’un passage de virus du sang vers le SNC [Hightower G, CROI 2011, abs 57]

  28. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 • - Diminution rapide de la CV LCR mais …………plus lente si signes cliniques (TNC) • Diminution plus lente sur les virus provenant du SNC que sur les virus provenant du sang •  Réplication virale différente en fonction de la présence ou non de signes cliniques Sous traitement ARV [Ellis RJ, Neurology 2000; Eggers C, AIDS 2003 ; Harrington PR, J Virol 2005 ]

  29. Charge virale dans le LCR ? Virus défectif Pré-intégration Réplication Latence ADN VIH Intégré et épisomal ADN VIH non intégré ARN-VIH intra-cellulaires CV plasma ou LCR : quantification des ARN-VIH des virus libres

  30. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 • Si CV détectable dans le sang  CV détectable dans le LCR • - CV sang > CV LCR  OK • - CV sang < CV LCR (Controverses ++) • - présence de signes cliniques ???? Charge virale dans le LCR ? • Si CV plasmatique indétectable et CV LCR détectable • - 300 patients traités avec CV <50 copies/ml  26% de CV (à 2 copies/ml) indétectable dans le sang mais détectable dans le LCR  Associé à moins bonne performance cognitive[Letendre S, CROI 2009] • - C Soulie, AIDS 2010

  31. Compartiments du VIH : Revue Virologique et Pharmacologique – ICÔNE 2011 Niveau de charge virale dans le LCR ? • Très controversé • CV détectable dans le LCR associée à une moins bonne performance cognitive mais………. plus un problème qualitatif que quantitatif !!!

  32. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? Tests génotypiques : mutations Test phénotypiques : CI50 Mais le virus est-il sensible ?? Mais …………..

  33. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? Dans le LCR c’est comme dans le sang Si le traitement n’est pas optimal  pression de sélection ++++  acquisition de mutations de résistance

  34. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? Dans le LCR c’est comme dans le sang • 11 patients avec CV indétectable dans le sang et détectable dans le LCR • 7/8 au moins une mutation de résistance (6 aux NNRTI, 3 aux IP, 1 aux NRTI) [Canestri A, Clin Infec Dis 2010] • 44 plasmas et LCR (13 patients multitraités avec charge virale détectable dans le sang et dans le LCR) •  différence de profil de résistance entre les 2 compartiments[Bergroth T, HIV Med 2009] • Il faut faire des tests de résistance dans le LCR

  35. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? Dans le LCR c’est comme dans le sang • 11 patients avec CV indétectable dans le sang et détectable dans le LCR • 7/8 au moins une mutation de résistance (6 aux NNRTI, 3 aux IP, 1 aux NRTI) [Canestri A, Clin Infec Dis 2010] • 44 plasmas et LCR (13 patients multitraités avec charge virale détectable dans le sang et dans le LCR) •  différence de profil de résistance entre les 2 compartiments[Bergroth T, HIV Med 2009] • Il faut faire des tests de résistance dans le LCR

  36. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? A propos des autres compartiments…

  37. Dans le sperme [Anderson JA, PLoS Pathogens,2010 ]

  38. Dans le tractus génital féminin [Kaushic C,Am J Reprod Immunol,2011 ]

  39. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? A propos des autres compartiments… …une autre lecture ?

  40. Hommes Femmes ddl 992 % TFV >1 000 % 3TC 667 % RAL 642 % 600 % Rapport séminal /plasma (ASC) Rapport FCV/plasma (ASC) Rapport FCV/plasma (paires d’échantillons) ZDV 590 % ABC 560 % Rapport séminal /plasma (paires d’échantillons) Forte expositiondu tractus génital TFV 515 % TFV 510 % 500 % 3TC 460 % 3TC 411 % FTC 395 % 400 % IDV/r 380 % d4T 350 % TFV 330 % ZDV 330 % 3TC 319 % MVC 273 % 300 % RAL 230 % ZDV 235 % ZDV 228 % ZDV 190 % MVC 190 % FTC 150 % 200 % RAL 160 % Exposition identique dans le sang et le tractus génital ABC 150 % RAL 142 % DRV 150 % IDV 145 % IDV/r 132 % ETR 130 % IDV 140 % NVP 130 % ddl 114 % TFV 110 % 100 % 3TC-TP 100 % IDV 100 % TFV 90 % RAL 93 % RTV 81 % 80 % NVP 80 % TFV 75 % MVC 72 % IDV 70 % NVP 70 % MVC 60 % MVC 60 % NVP 61 % 60 % ABC 58 % NFV 54 % RTV 54 % APV 50 % Faible expositiondu tractus génital 40 % ZDV-TP 33 % LPV 30 % RTV 26 % APV 20 % ddl 21 % DLV 16 % ATV 18 % DLV 20 % RTV 19 % 20 % DRV 17 % DRV 12 % DRV 9 % EFV 9 % ATV 10 % LPV 12 % LPV 6 % NFV 7 % LPV 5 % RTV 7 % LPV 8 % ABC 8 % DLV 5 % LPV 5 % SQV 3 % RTV 3 % d4T 2 % LPV 3 % LPV 2-3 % EFV 3,3 % 0 % d4T 5 % RTV 3 % EFV 0,4 % EFV 1 % SQV ND EFV ND RTV ND ENF ND SQV ND LPV ND Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ?

  41. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? Compartiment sanguin Compartiments ARV libre ~ 100% ARV ARV libre ARV

  42. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? Compartiment sanguin Compartiments Prot – ARV (lié) Prot – ARV (lié) ARV(libre) ARV(libre) ARV Dosage plasmatique = ARV lié + libre ARV Dosage compartimental = ARV lié (?) + libre

  43. Données viro-pharmacologiques des ARVs dans les compartiments : quelle utilisation en pratique ? En conclusion pharmaco - SNC : score charter - autres compartiments : En conclusion viro - SNC : - autres compartiments :

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