Modèles mathématiques d’angiogenèse

1. Modèles mathématiques d’angiogenèse Hélène Morre-Trouilhet E. Grenier

2. I. Les mécanismes biologiques de l’angiogenèse * *: http://www.sghms.ac.uk Reproductive and cardiovascular disease research group

3. I. Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse La balance angiogénique D. Hanahan, J. Folkman: « Patterns and emerging mecanims of the angiogenic switch during tumourigenesis »

4. I.Les Mécanismes biologiques de l’angiogenèse  Endostatine Angiostatine VEGF Ang-2 Pro-angiogéniques Anti-angiogéniques Facteurs de maturation  Ang-2 TSP-1 PDGF Ang-1 Vaisseau principal A.R.A. Anderson, M.A.J. Chaplain: « Continuous and discrete model of tumor-induced angiogenesis »

5. II.Les modèles mathématiques dans la littérature • Pourquoi utiliser des Equations aux Dérivées Partielles? (EDPs) • Quel système d’EDPs utilise-t-on? Etude des solutions? • Les modèles numériques et les simulations • Pourquoi un nouveau modèle?

6. II.Les modèles mathématiques • Un premier modèle n: densité des cellules endothéliales, C: chemoattractant Conditions initiales Conditions aux bords

7. II.Les modèles mathématiques • Un modèle avec haptotaxis • Trois phénomènes: • Diffusion aléatoire • La chemotaxis: présence de chemoattractant (c) • L’haptotaxis: présence de fibronectine (f)

8. II.Les modèles mathématiques • Les modèles numériques et les simulations Les travaux de A.R.A Anderson et M.A.J Chaplain En tenant compte du phénomène d’haptotaxis En excluant le phénomène d’haptotaxis

9. II.Les modèles mathématiques • Les modèles numériques et les simulations Extensions et améliorations du modèle • Modèle discret basé sur une marche aléatoire renforcée • Modélisation de l’écoulement d’un flux à travers le réseau de capillaires • Modèle discret où chaque cellule peut se mouvoir indépendamment d’une grille • Modèle intégrant l’action des angiopoiétines dans la maturation des vaisseaux

10. III. Un modèle … un peu plus complet • Structure générale • Le modèle discursif • Le système d’équations aux dérivées partielles • Les résultats de simulation

11. III. Modèle • Structure générale Tumeur Stress oxydatif Hypoxie Cellules endothéliales Fibroblastes Angiogenèse O2 MVD Entrée Sortie Marqueur

12. Densité locale de cellules endothéliales Pericytes (membrane basale) Cellules musculaires lisses Ang1 ~ Tie2R Migration Ang2 ~ Tie2R VEGF ~ Flt-1 Recrutement de fibroblastes Angiostatine Thrombospondine-1 Endostatine III. Modèle • Le modèle discursif MVD: densité locale en micro-vaisseaux Prolifération Apoptose Contact cellule-cellule VEGF ~ Flk-1 PDGF~PDGFβ

13. III. Modèle • Les équations aux dérivées partielles Les variables Les cellules endothéliales: Les fibroblastes: Les concentrations des différentes substances:

14. III. Modèle • Les équations aux dérivées partielles La prolifération des cellules endothéliales

15. III. Modèle • Les équations aux dérivées partielles La migration des cellules endothéliales

16. III. Modèle • Les équations aux dérivées partielles Prolifération et migration des fibroblastes

17. III. Notre modèle • Les équations aux dérivées partielles Concentration des différentes substances

18. Vaisseau sanguin Cellules endothéliales Tumeur III. Modèle • Les équations aux dérivées partielles Les conditions initiales Concentration en Ang-2x100 (μM) Les conditions aux limites Concentration en VEGF (μM) sur sur sur

19. III. Modèle • Les résultats de simulation Évolution de la densité de cellules au cours du temps Dans un milieu homogène Dans un milieu hétérogène Temps (heures) Temps (heures)

20. (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures) III. Modèle • Les résultats de simulation Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Dans un milieu hétérogène Dans un milieu homogène

21. III. Modèle • Les résultats de simulation Intervention de l’angiostatine Avec angiostatine Sans angiostatine Temps (heures) 260

22. III. Modèle • Les résultats de simulation Évolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Avec angiostatine Sans angiostatine (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

23. III. Modèle • Les résultats de simulation Intervention de l’endostatine: Avec endostatine Sans endostatine Temps (heures) 260

24. III. Notre modèle • Les résultats de simulation Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Sans endostatine Avec endostatine (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

25. Temps (heures) III. Notre modèle • Les résultats de simulation Intervention couplée de l’endostatine et l’angiopoiétine-2: Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Avec endostatine et angiopoiétine-2 260

26. III. Modèle • Les résultats de simulation Evolution de la densité en mivro-vaisseaux et de la densité moyenne au voisinage de la tumeur. Sans endostatine ni angiopoiétine-2 Avec endostatine et angiopoiétine-2 (MVD) (MVD) (heures) (heures) (densité moyenne) (densité moyenne) (heures) (heures)

27. IV. Conclusion

28. IV. Conclusion • Intérêts du modèle: • Etat hypoxique altéré au cours du temps • Interaction ligand-récepteur • Possibilités d’extensions et d’améliorations: • Discrétisation du modèle • Coupler avec le modèle de croissance tumorale • Prendre en compte le protocole thérapeutiques • Évaluation des hypothèses simplificatrices