Caso clínico: Disgenesia Gonadal Mista

1. HRAS Caso clínico:DisgenesiaGonadal Mista Romina S. Heredia Garcia Silva R1 Genética Médica 2010/Hospital de Base de Brasília Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/SES/DF Coordenação: Maria Teresinha de Oliveira Cardoso; Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br Brasília, 16 de outubro de 2010 ESCS

2. Caso Clínico • DN: 26/8/10 Dados gestacionais: • Mãe G1P0C1A0 • Nega doenças ou intercorrências durante a gravidez. Nega tabagismo, álcool ou drogas. Usou ácido fólico e sulfato ferroso. Fez 8 consultas pré-natais. Fez sorologias e 3 ecografias, refere que todas normais.

3. Dados do nascimento: • Parto cesáreo por DCP, apresentação cefálica. • IG: 38 sem - Idade por exame físico: 39 semanas • APGAR: 9/10 • Peso nascimento: 3485g (p50 - p75) • Estatura nascimento: 48cm (p10 - p25) • PC nascimento: 34cm (p50) • Classificação: AIG Chorou ao nascer. Líquido amniótico claro. Não usou oxigênio. Apresentou icterícia no segundo dia de vida, realizou fototerapia e transfusão sanguínea. Nega diarréia, vômitos, uso de medicamentos.

4. História familiar: • Pai: 24 anos hígidos, • Mãe: 24 anos não-consanguíneos

5. Exame físico: (idade: 21ddv) • Peso: 3830g (p50 – p75). • Crânio: forma normal, cabelos finos normoimplantados, fontanela anterior palpável e normotensa de 3 x 1cm de diâmetro. • Fronte: discreta hipertricose e heterocromia. Sobrancelhas arqueadas. • Olhos: fendas palpebrais retas. • Nariz: raiz nasal média-baixa, base larga, narinas antervertidas. Filtro nasolabial marcado. • Lábios em arco de cupido. • Pescoço curto.

6. Exame físico (continuação): • Tórax sem deformidades. • Aparato cardiovascular: RCR 2T, BNF - Sem sopros. • Aparato respiratório: MV (+), sem ruídos adventícios. • Abdome: globoso, RHA (+), sem visceromegalias. • MMSS e MMII sem alterações. • Genitália ambígua. Falo de aproximadamente 2cm de comprimento, hipospádia. Formação labioescrotal, fusionada em linha média. Ausência de intróito. Massa palpável em região inguinal esquerda. • Dorso: mancha mongólica na região glútea.

9. Resumo da internação- Hospital Regional Asa Sul • 27/8 - Transferido para o ALCON . - Parecer da psicologia (mãe). • 28/8 - Resultado do Coombs positivo O+/A- CD+ • 29/8 - Icterícia zona II de Kramer. • 30/8 - Avaliação da fonoaudióloga: sucção ao seio inadequada. - BT: 25,5 – Iniciada fototerapia com bilitron - Icterícia: Zona III (++/++++) Zona IV (+/++++) - Icterícia tardia: 4º ddv – queda com 6h de fototerapia. - Indicada imunoglobulina.

10. Resumo da internação (continuação) • 31/8 - Melhora da sucção. - Parecer da genética e endocrinologia, ao exame: Genitália: • Formações labioescrotais hiperpigmentadas, fusionadas na linha média. • Falo de calibre e comprimento aproximados 0,5 cm e 2 cm respectivamente. • Ausência de intróito (orifício perineal único). • Massa palpável em região inguinal esquerda. • Restante do exame físico segmentar sem alterações. Sugeridos: colher cariótipo, dosagens de 17-OH-Progesterona e Androstenediona, eletrólitos, glicemia e gasometria. Colhido o cariótipo.

11. Resumo da internação (continuação) • 31/8: 20h - Internação na UTI Neonatal: realizada EST – Iniciados oxacilina + amicacina profiláticos. 23h - Dessaturação – Hood 30%. • 1/9 - HV, dieta por SOG, Hood, fototerapia – Aleitamento materno. • 2/9 - Suspenso ATB, Hood, HV. • 3/9 - Suspensa fototerapia – Retorno ao ALCON.

12. Resumo da internação (continuação) • 4/9 a 15/9 - Sem intercorrências no período. Alimentação: seio materno. Eliminações fisiológicas preservadas, sem alterações. Ganho de peso adequado. • 16/9 - Resultados dos exames: • Androstenediona: >10 ng/ml (VR: < 1,6ng/ml) • 17 Alfa Hidroxiprogesterona: 633 ng/dl (VR para a idade: masculino →53 a 186 ng/dl; feminino→17 a 204 ng/dl) - Decidido início de hidrocortisona. - Consulta com o serviço de genética – Suspenso início de hidrocortisona (Resultado do cariótipo 45,X/46,XY) • 17/9 – Alta hospitalar. Manter acompanhamento com os serviços de genética, endocrinologia e cirurgia pediátrica.

13. Exames complementares realizados: • Ecocardiograma (11/9/10): câmaras cardíacas normais, valvas normais, forame oval patente com shunt E/D. • Ecografia de supra-renais (30/8/10): aspecto ecográfico normal. • Laboratório (15/9/10): • Androstenediona: >10 ng/ml (VR: < 1,6ng/ml) • 17 Alfa Hidroxiprogesterona: 633 ng/dl (VR para a idade: masculino →53 a 186 ng/dl; feminino→17 a 204 ng/dl) • Resultado do cariótipo (16/9/10): 45,X/46,XY • Diagnóstico:Disgenesiagonadal mista.

14. AMBIGUIDADE GENITAL “Menino ou menina? Quando não se pode responder a essa pergunta sem pensar duas vezes, trata-se de uma emergência médica.” Roberta Pagon (pediatra)

15. AMBIGUIDADE GENITAL • É uma emergência médica. • É fundamental um diagnóstico precoce, antes do estabelecimento da identidade sexual social e psicológica (a criança não deve ser registrada enquanto não se esclarecer qual é o seu sexo). • A abordagem deve ser, preferencialmente, multidisciplinar.

16. Ambiguidade genital – Avaliação inicial: A criança é portadora de um distúrbio da diferenciação sexual (DDS) quando apresenta alguma das seguintes condições: • Ambiguidade genital obvia. • Genitália aparentemente feminina com aumento de clitóris (> 6mm de diâmetro ou > 9mm de comprimento), fusão labial posterior ou massa inguinal/labial. • Genitália aparentemente masculina com criptorquidia bilateral, micropênis (< 2,5 DP da média para a idade), hipospadiaperineal isolada ou hipospadia leve com criptorquidia. • História familiar de DDS. • Discordância entre o fenótipo e o cariótipo pré-natais.

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21. A anamnese deve incluir: • História de consanguinidade. • História familiar de ambiguidade genital, amenorréia primária ou infertilidade. • Morte perinatal na família. • Uso de medicação virilizante ou feminizante durante a gestação (especialmente no primeiro trimestre). • Virilização materna durante a gestação. • História de desidratação perinatal e/ou hipoglicemia.

22. O exame físico deve incluir: • Grau de hidratação. • Pressão arterial. • Exame genital (tamanho e diferenciação do falo; localização, tamanho e consistência das gônadas; posição do meato uretral; pigmentação da pele genital). • Características sugestivas de associação com síndromes malformativas.

23. avaliação diagnóstica: • Exames de imagem (a ultrassonografia abdominopélvica é o mais importante). • Exames hormonais: dosagem de 17-hidroxiprogesterona, testosterona e gonadotrofinas. • Cariótipo (eventualmente utilização da técnica de hibridização in situ por fluorescência para avaliação da presença de cromossomos sexuais). • Biopsia de gônadas (raramente utilizada). • Estudo de mutações em genes candidatos (útil para confirmação diagnóstica e no aconselhamento genético).

24. Classificação dos DDS 1) DDS associado a anormalidades cromossômicas • 45,X: disgenesia gonadal (sínd. de Turner) • 45,X/46,XY: disgenesia gonadal mista • 47,XXY: disgenesia dos túbulos seminíferos (sínd. de Klinefelter) • 46,XX/46,XY: DDS ovário-testicular 2) DDS 46,XY • Distúrbios do desenvolvimento gonadal • Distúrbios da produção, ação ou metabolização dos hormônios testiculares

25. Classificação dos DDS (continuação) 3)DDS 46,XX • Distúrbios do desenvolvimento gonadal • Induzido por excesso de andrógenos (inclui a HAC – responsável por 90% dos casos de DDS em pacientes com cariótipo 46,XX) 4) Indeterminado • No sexo masculino: micropênis ou hipospadia de origem indeterminada • No sexo feminino: ausência congênita de útero e vagina (sínd. de Rokitansky-Küster-Hauser) • Em ambos sexos: ambiguidade genital associada a malformações intestinais e urinárias, disforia de gênero, transexualismo

26. DISGENESIA GONADAL MISTA (DGM) – CARIÓTIPO 45,X/46,XY • Grupo heterogêneo de anomalias gonadais, cromossômicas e outras anormalidades fenotípicas. • Caracteriza-se pela presença de testículo disgenético de um lado e gônada vestigial ou ausente de outro, persistência de derivados müllerianos e graus variados de ambiguidade genital. • É de ocorrência rara. Costuma ser diagnosticada no período neonatal, ou na puberdade em virtude da falta de desenvolvimento de caracteres sexuais secundários.

27. DISGENESIA GONADAL MISTA (DGM) • Em geral associa-se ao cariótipo 45,X/46,XY. • O mosaicismo 45,X/46,XY justifica a considerável variabilidade fenotípica, que varia desde um homem normal com criptorquidia ou hipospadia peniana, até mulheres com disgenesia gonadal e um quadro semelhante à síndrome de Turner. • Destaca-se entre as condições associadas à ambiguidade genital, como uma das que implicam maior risco para o desenvolvimento de tumores gonadais (25% no geral, aumentando após a puberdade).

28. DISGENESIA GONADAL MISTA (DGM) • O tumor mais comum entre pacientes com cromossomo Y e gônadas disgenéticas é o gonadoblastoma →53% dos casos, tumor único →17,5% associa-se a outro tumor da linhagem germinal • Embora o gonadoblastoma tenha um potencial de malignidade baixo, em cerca de 50% dos casos pode haver superposição de um disgerminoma, ou seminoma, e 24% exibem seminoma invasivo. • A maioria dos autores é acorde em que é necessária a remoção precoce da gônada.

29. DISGENESIA GONADAL MISTA (DGM) Aspectos endocrinológicos: • No período pré-puberal, em geral as concentrações séricas de LH, FSH e testosterona encontram-se normais. • No período pós-puberal têm sido observados aumentos das concentrações séricas de LH e FSH com testosterona em níveis normais ou baixos (hipogonadismo hipergonadotrófico). • A resposta do tecido testicular ao estímulo com hCG pode variar de uma produção de testosterona quase normal até mínima.

30. DISGENESIA GONADAL MISTA (DGM) Critérios mínimos para o diagnóstico: • Cariótipo em mosaico 45,X/46,XY. • Identificação de estrutura gonadal correspondendo a tecido testicular imaturo em região abdominal ou em saliência labioescrotal, que pode ser bilateral ou associada a gônada vestigial contralateral, além de derivados müllerianos, com ou sem estruturas derivadas dos ductos de Wolff. • Ao exame histológico das gônadas é preciso, pelo menos, detectar túbulos seminíferos (se forem observados oócitos, o diagnóstico mais apropriado seria de hermafroditismo).

31. DISGENESIA GONADAL MISTA (DGM) Tratamento: • Avaliação por serviço multiprofissional a fim de estabelecer o diagnóstico e o sexo de criação o mais rápido possível. • Para a maioria dos pacientes, excetuando-se aqueles com virilização quase total e gônadas escrotais, a conduta mais apropriada seria a escolha do sexo feminino com gonadectomia bilateral precoce e reposição cíclica de estrógeno e progesterona, que deve ser iniciada a partir da idade esperada para a menarca.

32. DISGENESIA GONADAL MISTA (DGM) Tratamento (continuação): • As tubas uterinas, quando presentes, podem ser removidas por ocasião da gonadectomia. Quanto ao útero, a eventual manutenção deve ser confrontada com o risco de câncer de endométrio e da consequente necessidade de monitoração. • Manejo de características da síndrome de Turner, por exemplo, da baixa estatura, e excluir a ocorrência de alterações cardíacas, vertebrais, renais e auditivas, características comuns nessa condição.

33. Laboratório (15/9/10): • Androstenediona: >10 ng/ml (VR: < 1,6ng/ml)(↑) • 17 Alfa Hidroxiprogesterona: 633 ng/dl (VR para a idade: masculino →53 a 186 ng/dl; feminino→17 a 204 ng/dl)(↑) ?

34. Lambert et al.

36. 17 – Hidroxiprogesterona aumentada • Falso positivo? • Idade gestacional ao nascimento? • Peso ao nascimento? Controles periódicos/ acompanhamento

37. Bibliografia • Maciel-Guerra AT, Guerra-Júnior G, organizadores. Menino ou menina?- Distúrbios da diferenciação do sexo. 2ª ed. Rio de Janeiro: Editora Rubio; 2010. • Gadelha MM, Barbosa ME. Distúrbios do desenvolvimento sexual e hiperplasia congênita de supra-renal. In: Margotto PR, editor. Assistência ao recém-nascido de risco. 3ª ed. (em preparação). • Auchus RJ, Chang AY. 46,XX DSD: themasculinisedfemale. Best PractResClinEndocrinolMetab. 2010;24:219-242. • Lee JE, Moon Y, Lee MH, Jun YH, Oh KI, Choi JW. Corrected 17-Alpha-HydroxyprogesteroneValuesAdjustedby a Scoring System for Screening Congenital Adrenal Hyperplasia in PrematureInfants. AnnClinLabSci. 2008;38(3):235-240. • Lambert SM, Vilain EJ, Kolon TF. A Practical Approach to AmbiguousGenitalia in theNewbornPeriod. UrolClin N Am. 2010;37:195–205

38. Consulta a Endocrinologista, Dra. Mariana de Melo Gadelha -Como explicar o aumento da 17-alfahidroxiprogesterona neste caso -A melhor escolha seria o sexo feminino? -Quando deverá ser feita correção cirúrgica? Caro Dr Paulo e demais colegas;Discutimos esse caso, Dra. Michele (também endocrinologista do HRAS), Dra. Terezinha  e eu, e realmente não conseguimos chegar a uma conclusão definitiva. Achamos que trata-se de uma elevação transitória por stress. É relativamente freqüente termos uma elevação dessas em bebês normais. Eu mesma tenho duas crianças normais (sem alteração genital) em acompanhamento por esse motivo. O que nunca tinha visto era a coincidência de uma elevação dessas em uma criança realmente com ambigüidade genital. Por essa razão, manteremos um acompanhamento bem de perto - já havia combinado isso com a Michele. Já inclusive solicitei à mãe que repetisse os exames, para comparação. Quanto à decisão sobre o sexo de criação, nesses casos, a melhor opção é mesmo o sexo feminino, com gonadectomia (pelo risco de gonadoblastoma) e reposição de hormônios femininos na puberdade. A equipe da cirurgia tem aguardado a criança completar cerca de 10 Kg de peso para a primeira correção (geralmente são vários tempos cirúrgicos). Eles acreditam que assim, o resultado é melhor!Um abraço e coloco-me à disposição para outros esclarecimentos.

39. CONSULTEM TAMBÉM: Clicar aqui!

40. Caso Clínico: Hiperplasia congênita da supra-renal-Marina Barichello Cerqueira, Luciana Sugai, Paulo R. Margotto Clicar aqui!