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Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

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Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici. TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI. Numero totale attacchi registrati:1532 pdC1-INH 376 24 \% Acido tranexamico 212 14 \% Nessun trattamento 944 62 \%.

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TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI
  • Numero totale attacchi registrati:1532
  • pdC1-INH 376 24 %
  • Acido tranexamico 212 14 %
  • Nessun trattamento 944 62 %

Zanichelli et al. Allergy 2010

problematiche relative al trattamento dell hae

PROBLEMATICHE RELATIVE AL TRATTAMENTO DELL’HAE

Con l’approccio terapeutico attuale la grande maggioranza degli attacchi di HAE rimane non trattatta

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PROBLEMI SPECIFICI NEL TRATTAMENTO DELL’HAE

La ricorrenza dei sintomi non è prevedibile

Da 1 attacco ogni 4 giorni

A nessun attacchi durante tutta la vita

La severità dei sintomi non è prevedibile

Da edemi periferici di lieve entità

A morte per asfissia

cosa c di nuovo nel trattamento dell hae
COSA C’È DI NUOVO NEL TRATTAMENTO DELL’HAE
  • Studi clinici per la registrazione di pdC1inibitori
      • Cinryze
      • Berinert
  • Sviluppo di C1inibitore non derivato da plasma
    • C1-INH ricombinante da animali transgenici
      • Rhucin
  • Identificazione di nuovi target per la terapia
    • Inibitore della kallikreina plasmatica
      • Ecallantide
    • Antagonista del recettore B2 per la Bradikinina
      • Icatibant
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LA PATOFISIOLOGIA DELL’HAE

E IL SUO TRATTAMENTO

TRAUMA

C1-INH

Contact system

FXII

FXIIa

Complement system

C1-INH

C1

Prekallikrein

HK

C42

Kinin

system

C1-INH

ECALLANTIDE

C1-INH

Kallikrein

C1rs

Bradykinin

Plasminogen

C1-INH

C1-INH

C42

ICATIBANT

Bradykinin B2-R

ANGIOEDEMA

Plasmin

Fibrinolytic system

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C1 INIBITORI

Somministrazione

Indicazione

Prodotto

Origine

Cinryze

Derivato plasmatico

Pastoriz./nanofilt.

Endovenosa

Attacchi acuti

Profilassi

Berinert

Derivatoplasmatico

Pastorizzato

Endovenosa

Attacchi acuti

Profilassi

Rhucin

Ricombinante da conigli transgenici

Endovenosa

Attacchi acuti

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Pazienti elegibili se età > oppure = 6 anni con un attacco acuto di intensità da moderata a severa localizzato al volto o all’addome

Endpoint primario: tempo dalla somministrazione del trattamento all’inizio della risoluzione dei sintomi

Ai fini di una migliore analisi dei dati, il tempo di inizio della risoluzione dei sintomi è stato considerato a 24 ore in caso di:

Trattamento di emergenza prima dell’inizio della risoluzione

Analgesici, antiemetici, trattamento con C1-INH in aperto, plasma fresco nelle prime 4 ore dopo il trattamento

EFFICACIA DEL CONCENTRATO DI C1-INHUMANO PARAGONATO CON IL PLACEBO NEGLI ATTACCHI ACUTI DI HAE- I.M.P.A.C.T. 1

Disegno dello studio

T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

curve di kaplan meier per il tempo dall inizio della risoluzione dei sintomi
CURVE DI KAPLAN-MEIER PER IL TEMPO DALL’INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI

T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

risultati
RISULTATI

T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

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CARATTERISTICHE

DEL RHUCIN

Provenienza: latte da conigli transgenici per il C1 inibitore umano

Purificazione: scrematura del latte, cromatografia a scambio di cationi, inattivazione virale con incubazione con solventi/detergenti, cromatografia a scambio di anioni, cromatografia zinco-chelante, eliminazione dei virus con nanofiltrazione, ultrafiltrazione, filtrazione finale, liofilizzazione

Il rhC1-INH e il pdC1-INH differiscono per una diversa glicosilazione

J Allergy Clin Immunol September 2004

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FARMACOCINETICA

DEL RHUCIN

van Doorn et al. J Allergy Clin Immunol October 2005

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FARMACI PER BLOCCARE

L’AZIONE DELLA KALLIKREINA

O DELLA BRADICHININA

Prodotto

Provenienza

Meccanismo d’azione

Somministrazione

Indicazione

inibitore Kallikreina

Emergenza

Dx88/

Ecallantide

Proteina ricombinante

Sottocutanea

On demand

antagonista

recettore B2

Bradichinina

Peptide di sintesi

Icatibant

Emergenza

Sottocutaneo

On demand

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CARATTERISTICHE DELL’ECALLANTIDE

Peptide ricombinante ottenuto dal sito attivo del dominio di Kunitz dell’aprotinina, inibitore della kallikreina

Selezionato attraverso un phage display library per essere altamente specifico nell’inibire kallikreina plasmatica

Prodotto da Pichia Pastoris con tecnica recombinante

caratteristiche dell icatibant
CARATTERISTICHEDELL’ICATIBANT
  • Decapeptide sintetico, non di derivazione plasmatica, con alta specificità e affinità per il recettore B2 della bradichinina (non interazioni con altri recettori)
  • Struttura simile alla bradichinina ma contiene 5 amino acidi non-proteinogenici (D-Arg, L-Hyp, L-Thi, D-Tic, and L-Oic)
  • Stabile e non degradato dagli enzimi che clivano la bradichinina come la carbossipeptidasi N e l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)

Icatibant H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (10mer)

Bradykinin H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH (9mer)

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RISULTATI DEL TRATTAMENTO DI 20 ATTACCHI DI ANGIOEDEMA CON ICATIBANT IN 15 PAZIENTI

Bork, K. et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(6): 1497-1503.

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STUDI CLINICI

FAST-1 E FAST-2

FAST-1 and FAST-2:For Angioedema Subcutaneous TreatmentDue studi clinici internazionali di fase III

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STUDI CLINICI

FAST-1 E FAST-2

STUDI FAST

FAST-1:

26 centri in Canada, USA,

Argentina E Australia

FAST-2:

31 centri in

Europa e Israele

Icatibant 30 mg s.c.

vs.

Tranexamic acid

Icatibant 30 mg s.c.

vs.

Placebo

disegno dello studio
DISEGNO DELLO STUDIO

pazienti assegnati al braccio trattamento

Consenso informato

Esami di screening

Primo attacco elegibile

Edema cutaneo o addominale

Edema laringeo

Trattamento in doppio cieco:

Icatibant 30 mg s.c. 1x

vs. comparatore

Trattamento in aperto:

Icatibant 30 mg s.c. 1x

Attacchi successivi

(cutanei, addominali, laringei)

Fase in aperto: Open-label extension

Icatibant 30 mg s.c. fino a 3 volte per attacco

sintomi principali
SINTOMI PRINCIPALI
  • Il sintomo principale era uno dei seguenti sintomi riportati dal paziente usando le VAS:
    • Dolore addominale
    • Dolore cutaneo
    • Edema cutaneo
  • Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi, addominali and cutanei, il sintomo principale era il dolore addominale
  • Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi dolore cutaneo e edema cutaneo, il sintomo principale era quello con punteggio più alto riportato dal paziente sulla VAS basale
endpoint primario
ENDPOINT PRIMARIO
  • Endpoint primario: tempo dall’inizio della risoluzione dei sintomi, time to onset of symptom relief (TOR30+) riportato dal paziente usando una scala di valutazione, visual analog scale (VAS)
    • rappresentato da una riduzione del punteggio della VAS di ≥30 mm per una VAS basele di 100 mm e di ≥21 mm per una VAS basele di 30 mm
    • calcolato retrospettivamente come il tempo nel quale la risoluzione dei sintomi è stato documentata da 3 misurazioni consecutive sulla VAS

TOR30+: Time Point of Symptom Relief of at least 30%

endpoints secondari
ENDPOINTS SECONDARI
  • Tempo all’iniziale miglioramento dei sintomi secondo il paziente e il medico
  • Tempo alla quasi completa risoluzione dei sintomi (TOR90+):
    • Time Point of Symptom Relief of 90%
    • definisce la fine di un attacco
  • Tasso di risposta TOR30+ a 4 ore dopo l’inizio del trattamento:
    • pazienti che raggiungono il TOR30+ entro 4 ore
fast 1 endpoint primario
FAST-1: ENDPOINT PRIMARIO

Median time to onset of symptom relief (TOR30+)

Icatibant (N=27)

2,5

p=0.142

Placebo (N=29)

4,6

Time [h]

0

2

4

6

8

10

12

Median time to onset of symptom relief occurred at 2.5 h after icatibant administration vs. 4.6 h with placebo. Statistical significance was missed in FAST-1.

fast 2 endpoint primario
FAST-2: ENDPOINT PRIMARIO

Median time (h) to onset of symptom relief (TOR30+)

Icatibant (N=36)

2

p<0.001

Tranexamic acid

12

(N=38)

Time [h]

0

2

4

6

8

10

12

14

Median time to onset of symptom relief was achieved at 2 h after icatibant administration vs. 12 h with tranexamic acid in FAST-2. Statistical significance was acheived

fast 1 endpoint secondario durata degli attacchi
FAST-1: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI

Median time to almost complete symptom relief (TOR90+)

p=0.079

End of attack was reached at 8.5 h after Firazyr treatment compared to 19.4 h with placebo in FAST-1.

slide30
FAST-2: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI

Median time to almost complete symptom relief (TOR90+)

p<0.001

End of attack was reached at 10 h after Firazyr treatment compared to 51 h with tranexamic acid in FAST-2.

trattamento di attacchi successivi tempo di inizio della risoluzione dei sintomi
TRATTAMENTO DI ATTACCHI SUCCESSIVI: TEMPO DI INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI

Median time to onset of symptom relief for subsequent attacks treated in the OLE phase (TOR30+)

N =

27 36

63 36

44 36

38 36

29 36

Attack 1*

(controlled)

Attack 2

Attack 3

Attack 4

Attack 5

Icatibant maintained its efficacy in providing a consistent onset of symptom relief for each subsequent attack treated.

*controlled phase: 4.6 h for placebo (FAST-1); 12.0 h for tranexamic acid (FAST-2)

trattamento di attacchi successivi efficacia di una singola dose
TRATTAMENTO DI ATTACCHISUCCESSIVI: EFFICACIA DIUNA SINGOLA DOSE

Number of attacks treated with 1, 2 or 3 injections

FAST-1: 289 attacks in 68 patients

FAST-2: 308 attacks in 50 patients

9 out of 10 attacks were treated with one single injection of icatibant during the OLE phase of both trials

trattamento in aperto di un edema laringeo con icatibant
1 h

2 h

3 h

4 h

Icatibant injection

pre-treatment

TRATTAMENTO IN APERTODI UN EDEMA LARINGEOCON ICATIBANT

M. Bas et al. Allergy 2006; 61:1490-1492

eventi avversi
EVENTI AVVERSI

Fase controllata in doppio-cieco

Categorization of patients treated with icatibant in controlled phase with ≥1 AE

FAST-1

FAST-2

Total

Category:

N

%

N

%

N

%

Patients in safety population

27

100

36

100

63

100

Patients with symptoms at injection site

26

96.3

35

97.2

61

96.8

Patients with AE*

12

44.4

19

52.8

31

49

14.3

Patients with drug-related AE

4

14.8

5

13.9

9

14.3

Patients with serious AE (SAE)

0

0

4

11.1

4

6.3

Patients with drug-related SAE

0

0

0

0

0

0

*does not include symptoms at injection site

Non sono stati riportati SAEs dovuti al trattamento con Icatibant durante la fase di studio controllato

reazione al sito di iniezione
t=0 min

t=30 min

t=120 min

REAZIONE AL SITODI INIEZIONE

Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg

  • Almost all patients treated with s.c. icatibant developed symptoms at the site of injection
  • Symptoms consisted or erythema, swelling, burning, itching, warm sensation and pain
  • Symptoms resolved spontaneously within a few hours

No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions

(Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der TechnischenUniversität München, Munich, Germany)

conclusioni
CONCLUSIONI
  • 5 diversi prodotti si sono dimostri efficaci nel trattamento di attacchi acuti di angioedema ereditario
  • Entrambe le vie di somministrazione, endovenosa e sottocutanea, possono essere usate per il trattamento di attacchi acuti
  • Il numero di farmaci che può essere usato nei bambini e nelle donne incinta rimane limitato
nuove prospettive per l angioedema ereditario
NUOVE PROSPETTIVE PER L’ANGIOEDEMA EREDITARIO
  • Riduzione del numero di pazienti in profilassi con androgeno-derivati
  • Aumento del numero di attacchi acuti trattati
  • Aumento del numero di attacchi acuti trattati al domicilio
  • Aumento della spesa per trattamento dell’angioedema ereditario
  • Riduzione dei costi dovuti a inabilità dovuta all’angioedema ereditario
  • Miglioramento della qualità dei pazienti con HAE
ad