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Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici. TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI. Numero totale attacchi registrati:1532 pdC1-INH 376 24 % Acido tranexamico 212 14 % Nessun trattamento 944 62 %.

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Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

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Presentation Transcript

  1. Nuovi orientamenti terapeutici in base ai recenti trials clinici

  2. TRATTAMENTO DI 1532 ATTACCHI REGISTRATI IN 103 PAZIENTI CON HAE DURANTE UN PERIODO DI 1.8 ANNI • Numero totale attacchi registrati:1532 • pdC1-INH 376 24 % • Acido tranexamico 212 14 % • Nessun trattamento 944 62 % Zanichelli et al. Allergy 2010

  3. PROBLEMATICHE RELATIVE AL TRATTAMENTO DELL’HAE Con l’approccio terapeutico attuale la grande maggioranza degli attacchi di HAE rimane non trattatta

  4. PROBLEMI SPECIFICI NEL TRATTAMENTO DELL’HAE La ricorrenza dei sintomi non è prevedibile Da 1 attacco ogni 4 giorni A nessun attacchi durante tutta la vita La severità dei sintomi non è prevedibile Da edemi periferici di lieve entità A morte per asfissia

  5. COSA C’È DI NUOVO NEL TRATTAMENTO DELL’HAE • Studi clinici per la registrazione di pdC1inibitori • Cinryze • Berinert • Sviluppo di C1inibitore non derivato da plasma • C1-INH ricombinante da animali transgenici • Rhucin • Identificazione di nuovi target per la terapia • Inibitore della kallikreina plasmatica • Ecallantide • Antagonista del recettore B2 per la Bradikinina • Icatibant

  6. LA PATOFISIOLOGIA DELL’HAE E IL SUO TRATTAMENTO TRAUMA C1-INH Contact system FXII FXIIa Complement system C1-INH C1 Prekallikrein HK C42 Kinin system C1-INH ECALLANTIDE C1-INH Kallikrein C1rs Bradykinin Plasminogen C1-INH C1-INH C42 ICATIBANT Bradykinin B2-R ANGIOEDEMA Plasmin Fibrinolytic system

  7. RECENTI STUDI DBPC PER L’HAE

  8. C1 INIBITORI Somministrazione Indicazione Prodotto Origine Cinryze Derivato plasmatico Pastoriz./nanofilt. Endovenosa Attacchi acuti Profilassi Berinert Derivatoplasmatico Pastorizzato Endovenosa Attacchi acuti Profilassi Rhucin Ricombinante da conigli transgenici Endovenosa Attacchi acuti

  9. Pazienti elegibili se età > oppure = 6 anni con un attacco acuto di intensità da moderata a severa localizzato al volto o all’addome Endpoint primario: tempo dalla somministrazione del trattamento all’inizio della risoluzione dei sintomi Ai fini di una migliore analisi dei dati, il tempo di inizio della risoluzione dei sintomi è stato considerato a 24 ore in caso di: Trattamento di emergenza prima dell’inizio della risoluzione Analgesici, antiemetici, trattamento con C1-INH in aperto, plasma fresco nelle prime 4 ore dopo il trattamento EFFICACIA DEL CONCENTRATO DI C1-INHUMANO PARAGONATO CON IL PLACEBO NEGLI ATTACCHI ACUTI DI HAE- I.M.P.A.C.T. 1 Disegno dello studio T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

  10. CURVE DI KAPLAN-MEIER PER IL TEMPO DALL’INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

  11. RISULTATI T Craig et al J Allergy Clin Immunol 2009

  12. CARATTERISTICHE DEL RHUCIN Provenienza: latte da conigli transgenici per il C1 inibitore umano Purificazione: scrematura del latte, cromatografia a scambio di cationi, inattivazione virale con incubazione con solventi/detergenti, cromatografia a scambio di anioni, cromatografia zinco-chelante, eliminazione dei virus con nanofiltrazione, ultrafiltrazione, filtrazione finale, liofilizzazione Il rhC1-INH e il pdC1-INH differiscono per una diversa glicosilazione J Allergy Clin Immunol September 2004

  13. FARMACOCINETICA DEL RHUCIN van Doorn et al. J Allergy Clin Immunol October 2005

  14. FARMACI PER BLOCCARE L’AZIONE DELLA KALLIKREINA O DELLA BRADICHININA Prodotto Provenienza Meccanismo d’azione Somministrazione Indicazione inibitore Kallikreina Emergenza Dx88/ Ecallantide Proteina ricombinante Sottocutanea On demand antagonista recettore B2 Bradichinina Peptide di sintesi Icatibant Emergenza Sottocutaneo On demand

  15. CARATTERISTICHE DELL’ECALLANTIDE Peptide ricombinante ottenuto dal sito attivo del dominio di Kunitz dell’aprotinina, inibitore della kallikreina Selezionato attraverso un phage display library per essere altamente specifico nell’inibire kallikreina plasmatica Prodotto da Pichia Pastoris con tecnica recombinante

  16. ECALLANTIDE EDEMA 3RISULTATI

  17. CARATTERISTICHEDELL’ICATIBANT • Decapeptide sintetico, non di derivazione plasmatica, con alta specificità e affinità per il recettore B2 della bradichinina (non interazioni con altri recettori) • Struttura simile alla bradichinina ma contiene 5 amino acidi non-proteinogenici (D-Arg, L-Hyp, L-Thi, D-Tic, and L-Oic) • Stabile e non degradato dagli enzimi che clivano la bradichinina come la carbossipeptidasi N e l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) Icatibant H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH (10mer) Bradykinin H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH (9mer)

  18. RISULTATI DEL TRATTAMENTO DI 20 ATTACCHI DI ANGIOEDEMA CON ICATIBANT IN 15 PAZIENTI Bork, K. et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(6): 1497-1503.

  19. STUDI CLINICI FAST-1 E FAST-2 FAST-1 and FAST-2:For Angioedema Subcutaneous TreatmentDue studi clinici internazionali di fase III

  20. STUDI CLINICI FAST-1 E FAST-2 STUDI FAST FAST-1: 26 centri in Canada, USA, Argentina E Australia FAST-2: 31 centri in Europa e Israele Icatibant 30 mg s.c. vs. Tranexamic acid Icatibant 30 mg s.c. vs. Placebo

  21. DISEGNO DELLO STUDIO pazienti assegnati al braccio trattamento Consenso informato Esami di screening Primo attacco elegibile Edema cutaneo o addominale Edema laringeo Trattamento in doppio cieco: Icatibant 30 mg s.c. 1x vs. comparatore Trattamento in aperto: Icatibant 30 mg s.c. 1x Attacchi successivi (cutanei, addominali, laringei) Fase in aperto: Open-label extension Icatibant 30 mg s.c. fino a 3 volte per attacco

  22. SINTOMI PRINCIPALI • Il sintomo principale era uno dei seguenti sintomi riportati dal paziente usando le VAS: • Dolore addominale • Dolore cutaneo • Edema cutaneo • Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi, addominali and cutanei, il sintomo principale era il dolore addominale • Per i pazienti che si presentavano con entrambi i sintomi dolore cutaneo e edema cutaneo, il sintomo principale era quello con punteggio più alto riportato dal paziente sulla VAS basale

  23. ENDPOINT PRIMARIO • Endpoint primario: tempo dall’inizio della risoluzione dei sintomi, time to onset of symptom relief (TOR30+) riportato dal paziente usando una scala di valutazione, visual analog scale (VAS) • rappresentato da una riduzione del punteggio della VAS di ≥30 mm per una VAS basele di 100 mm e di ≥21 mm per una VAS basele di 30 mm • calcolato retrospettivamente come il tempo nel quale la risoluzione dei sintomi è stato documentata da 3 misurazioni consecutive sulla VAS TOR30+: Time Point of Symptom Relief of at least 30%

  24. ENDPOINTS SECONDARI • Tempo all’iniziale miglioramento dei sintomi secondo il paziente e il medico • Tempo alla quasi completa risoluzione dei sintomi (TOR90+): • Time Point of Symptom Relief of 90% • definisce la fine di un attacco • Tasso di risposta TOR30+ a 4 ore dopo l’inizio del trattamento: • pazienti che raggiungono il TOR30+ entro 4 ore

  25. ENDPOINTSDI EFFICACIA

  26. FAST-1: ENDPOINT PRIMARIO Median time to onset of symptom relief (TOR30+) Icatibant (N=27) 2,5 p=0.142 Placebo (N=29) 4,6 Time [h] 0 2 4 6 8 10 12 Median time to onset of symptom relief occurred at 2.5 h after icatibant administration vs. 4.6 h with placebo. Statistical significance was missed in FAST-1.

  27. FAST-2: ENDPOINT PRIMARIO Median time (h) to onset of symptom relief (TOR30+) Icatibant (N=36) 2 p<0.001 Tranexamic acid 12 (N=38) Time [h] 0 2 4 6 8 10 12 14 Median time to onset of symptom relief was achieved at 2 h after icatibant administration vs. 12 h with tranexamic acid in FAST-2. Statistical significance was acheived

  28. FAST-1: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI Median time to almost complete symptom relief (TOR90+) p=0.079 End of attack was reached at 8.5 h after Firazyr treatment compared to 19.4 h with placebo in FAST-1.

  29. FAST-2: ENDPOINT SECONDARIO DURATA DEGLI ATTACCHI Median time to almost complete symptom relief (TOR90+) p<0.001 End of attack was reached at 10 h after Firazyr treatment compared to 51 h with tranexamic acid in FAST-2.

  30. FASE IN APERTO(OPEN-LABEL EXTENSION)

  31. TRATTAMENTO DI ATTACCHI SUCCESSIVI: TEMPO DI INIZIO DELLA RISOLUZIONE DEI SINTOMI Median time to onset of symptom relief for subsequent attacks treated in the OLE phase (TOR30+) N = 27 36 63 36 44 36 38 36 29 36 Attack 1* (controlled) Attack 2 Attack 3 Attack 4 Attack 5 Icatibant maintained its efficacy in providing a consistent onset of symptom relief for each subsequent attack treated. *controlled phase: 4.6 h for placebo (FAST-1); 12.0 h for tranexamic acid (FAST-2)

  32. TRATTAMENTO DI ATTACCHISUCCESSIVI: EFFICACIA DIUNA SINGOLA DOSE Number of attacks treated with 1, 2 or 3 injections FAST-1: 289 attacks in 68 patients FAST-2: 308 attacks in 50 patients 9 out of 10 attacks were treated with one single injection of icatibant during the OLE phase of both trials

  33. FASE IN APERTO: EDEMA LARINGEO

  34. EDEMA LARINGEO: RISPOSTA AL TRATTAMENTOCON ICATIBANT

  35. 1 h 2 h 3 h 4 h Icatibant injection pre-treatment TRATTAMENTO IN APERTODI UN EDEMA LARINGEOCON ICATIBANT M. Bas et al. Allergy 2006; 61:1490-1492

  36. SICUREZZATOLLERABILITA’

  37. EVENTI AVVERSI Fase controllata in doppio-cieco Categorization of patients treated with icatibant in controlled phase with ≥1 AE FAST-1 FAST-2 Total Category: N % N % N % Patients in safety population 27 100 36 100 63 100 Patients with symptoms at injection site 26 96.3 35 97.2 61 96.8 Patients with AE* 12 44.4 19 52.8 31 49 14.3 Patients with drug-related AE 4 14.8 5 13.9 9 14.3 Patients with serious AE (SAE) 0 0 4 11.1 4 6.3 Patients with drug-related SAE 0 0 0 0 0 0 *does not include symptoms at injection site Non sono stati riportati SAEs dovuti al trattamento con Icatibant durante la fase di studio controllato

  38. t=0 min t=30 min t=120 min REAZIONE AL SITODI INIEZIONE Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg • Almost all patients treated with s.c. icatibant developed symptoms at the site of injection • Symptoms consisted or erythema, swelling, burning, itching, warm sensation and pain • Symptoms resolved spontaneously within a few hours No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions (Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der TechnischenUniversität München, Munich, Germany)

  39. ESPERIENZA GLOBALE E SICUREZZA DEI TRATTAMENTI PER L’ANGIOEDEMA EREDITARIO

  40. CONCLUSIONI • 5 diversi prodotti si sono dimostri efficaci nel trattamento di attacchi acuti di angioedema ereditario • Entrambe le vie di somministrazione, endovenosa e sottocutanea, possono essere usate per il trattamento di attacchi acuti • Il numero di farmaci che può essere usato nei bambini e nelle donne incinta rimane limitato

  41. NUOVE PROSPETTIVE PER L’ANGIOEDEMA EREDITARIO • Riduzione del numero di pazienti in profilassi con androgeno-derivati • Aumento del numero di attacchi acuti trattati • Aumento del numero di attacchi acuti trattati al domicilio • Aumento della spesa per trattamento dell’angioedema ereditario • Riduzione dei costi dovuti a inabilità dovuta all’angioedema ereditario • Miglioramento della qualità dei pazienti con HAE

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