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Chap itre III. Éclairages et perspectives : le futur ?. Éclairages et perspectives : le futur ?. 65. Augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques avec fracture vertébrale.

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- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
chap itre iii

Chapitre III.

Éclairages et perspectives : le futur ?

clairages et perspectives le futur
Éclairages et perspectives : le futur ?

65

Augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques avec fracture vertébrale

  • Analyse transversale en histomorphométrie de 93 biopsies transiliaques d’hommes ayant une ostéoporose idiopathique, âgés de 40 à 70 ans, répartis en 2 groupes : avec fracture vertébrale (n = 46) et sans fracture vertébrale (n = 47)

Paramètres de l’os cortical mesurés

  • Cette étude montre une augmentation de la porosité corticale chez les hommes ostéoporotiques avec fracture vertébrale

ASBMR 2008 - D’après Ostertag A. et al., Paris, France, abstract 1132, actualisé

clairages et perspectives le futur1
Éclairages et perspectives : le futur ?

66

Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation biomécanique du risque de fracture de hanche (1)

  • Étude de la relation entre des paramètres biomécaniques mesurés à partir d’une modélisation en éléments finis (MEF) de l’extrémité supérieure du fémur (ESF) et le risque de fracture
  • Étude cas-témoins conduite à partir de la cohorte MrOS (suivi : 5,6 ans en moyenne)
    • 40 patients avec une fracture de l’ESF
    • 210 sujets témoins randomisés sélectionnés dans la cohorte MrOS (3 549 hommes âgés de plus de 65 ans)
  • Méthode
    • analyse par MEF non linéaire réalisée à partir d’un scanner quantitatif de l’ESF
  • Paramètres mesurés
    • résistance fémorale (N) et rapport charge/résistance (Ф)
    • simulation d’une chute sur le côté
    • mesure de la DMO par DXA

ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract F321, actualisé

clairages et perspectives le futur2
Éclairages et perspectives : le futur ?

67

Apport de l’analyse en éléments finis dans l’évaluation biomécanique du risque de fracture de hanche (2)

Risque relatif (hazard-ratio [HR]) de fracture de l’ESF chez l’homme (analyse de Cox)

Courbes ROC

1,0

0,8

DMO surfacique de la hanche totale

0,6

Sensibilité

Résistance du fémur

0,4

Load-to-strengthratio (Ф*)

* = 1,0

0,2

T-score = -2,5, aBMD = 0,68 g/cm²

0,0

*Ajusté sur l’âge, la DMO, l’IMC et le site

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Spécificité

  • Le paramètre biomécanique (rapport charge/résistance) est prédictif du risque de fracture de l’ESF après ajustement sur l’âge et la DMO

ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract F321, actualisé

clairages et perspectives le futur3
Éclairages et perspectives : le futur ?

68

Effet de l’âge et du sexe sur la résistance osseuse évaluée par la modélisation en éléments finis (MEF)

  • Méthode : analyse par MEF non linéaire de l’extrémité supérieure du fémur à partir du scanner dans une cohorte de 679 hommes et femmes âgés de 20 à 90 ans issus de la population générale de Rochester
  • Étude de l’influence de l’âge et du sexe sur les paramètres biomécaniques : résistance fémorale et rapport  (charge/résistance fémorale)

Influence de l’âge et du sexe sur le rapport 

Influence de l’âge et du sexe sur la résistance osseuse

6 000

100

5 000

Femmes

80

Hommes

4 000

60

3 000

Résistance (N)

% Ф≥ 1,0

40

2 000

Femmes

20

1 000

Hommes

0

0

30

40

50

60

70

80

90

Âge

30

40

50

60

70

80

90

Âge

  • Cette approche biomécanique in vivo par MEF illustre les différences de résistance osseuse suivant l’âge et le sexe

ASBMR 2008 - D’après Keaveny T.M. et al., Berkeley, États-Unis, abstract 1165, actualisé

clairages et perspectives le futur4
Éclairages et perspectives : le futur ?

69

Apport de l’analyse en éléments finis (MEF) de la hanche dans l’identification des sujets avec fracture

  • Méthode : analyse par MEF non linéaire par scanner chez
    • 314 femmes âgées en moyenne de 62 ans (152 fractures dont 89 ostéoporotiques) [résultats présentés]
    • 266 hommes âgés de 61 ans (131 fractures)
  • Paramètres mesurés : résistance fémorale (N) et rapport  (charge/résistance fémorale) par MEF et DMO surfacique au col du fémur par DXA

Risque de fracture chez les femmes (OR, IC95)

  • Le paramètre biomécanique  est associé à une augmentation du risque de tout type de fracture mais sa valeur prédictive est identique à celle de la densité minérale osseuse

ASBMR 2008 - D’après Amin S. et al., Berkeley, États-Unis, abstract 1167, actualisé

clairages et perspectives le futur5
Éclairages et perspectives : le futur ?

70

De l’influence de la longueur du cordon ombilical sur la vitesse du son au tibia

Vitesse du son et longueur du cordon ombilical (moyenne + ET)

3 600

3 500

3 400

3 300

Vitesse du son (m/sec)

3 200

*

3 100

3 000

2 900

2 800

2 700

Cordon ombilical« court »(46 + 2 cm)

Témoin(57 + 4 cm)

* Mann Whitney, p < 0,05

ASBMR 2008 - D’après Chan G.M. et al., Salt Lake City, États-Unis, abstract SU495, actualisé

clairages et perspectives le futur6
Éclairages et perspectives : le futur ?

71

La délétion conditionnelle de la fibronectine conduit à un phénotype apparenté à la scoliose

Vue latérale

Témoins

FNKO

Témoins

FNKO

ASBMR 2008 - D’après Chen Q. et al., Kansas City, États-Unis, abstract 1046, actualisé

clairages et perspectives le futur7
Jeunes rates en croissance traitées par PTH 1-34 (30 µg/kg/j s.c.) versus calcitonine de saumon (CT) [0,5 µg/kg/j] versus PTH + CT versus placeboAnalyse densitométrique (pQCT) et histomorphométrique

Figure 1 :

la CT diminue l’effet anabolique de la PTH

rôle des ostéoclastes dans l’effet anabolique de la PTH

Figure 2 :  nombre d’ostéocytes exprimant la sclérostine dans l’os cortical

analyse en PCR quantitative de l’expression de différents gènes sur des lysats de métaphyses fémorales et de tibias, confirmation en immunohistochimie

mRNA sclérostine x 2,5 à 1,5, 4 et 6 heures (p < 0,001)

Éclairages et perspectives : le futur ?

Placebo

CT

60

PTH

PTH + CT

50

40

30

20

10

0

72

La calcitonine n’est pas morte !Elle inhibe l’effet anabolique de la PTH, elle stimule l’expression de la sclérostine

n = 7/groupe

250

***

200

150

DMO fémorale (mg/cm3)

*

100

50

0

Placebo

PTH

CT

PTH + CT

*** p < 0,01 versus placebo, * p < 0,05 versus PTH, Moyenne + sem.

*

*

*

*

*

*

Ostéocytes exprimant SOST (% total d’ostéocytes)

Tibia total

Métaphyse

Diaphyse

* p < 0,01

ASBMR 2008 - D’après Gooi J.H. et al., Fitzroy, Australie, abstract F195, actualisé

clairages et perspectives le futur8
Éclairages et perspectives : le futur ?

73

Ocytocine : l’amour c’est bon pour tout !

L’ocytocine (OT), hormone hypothalamo-hypophysaire, est impliquée dans la régulation de la lactation et de nombreux comportements sociaux. Son récepteur est présent sur les ostéoblastes et ostéoclastes.

Oxtr+/+

OT injection

0,08

0,08

5 semaines

0 semaine

*

0,07

0,07

0,06

0,06

*

0,05

0,05

Oxtr+/-

Oxtr -/-

aBMD (g/cm²)

0,04

0,04

0,03

0,03

0,02

0,02

0,01

0,01

0

0

L4-6

Tibia

L4-6

Tibia

* p < 0,05

Placebo

OT

  • Figure 1: souris KO pour OT ou son récepteur
  • (Oxtr).
  • marquée de la formation osseuse

(pQCT et histomorphométrie en µCT).

Figure 2 : 25 µg/j intrapéritonéal chez des souris

normales ;  significative de la DMO trabéculaire (L4-6)

et corticale (tibia).

ASBMR 2008 - D’après Tamma R. et al., Bari, Italie, abstract SA199, actualisé

clairages et perspectives le futur9
Éclairages et perspectives : le futur ?

74

Le remodelage des lacunes ostéocytaires : une source de calcium pour le lait maternel ?

Témoin

Lactation

Après lactation

Lacunes ostéocytaires en microscopie électronique, os trabéculaire de tibia

  • Les variations de taille des lacunes ostéocytaires seraient un moyen de mise à disposition du calcium pour la synthèse de lait durant la lactation

ASBMR 2008 - D’après Qing H. et al., Kansas City, États-Unis, abstract M110, actualisé

clairages et perspectives le futur10
Éclairages et perspectives : le futur ?

75

Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) [1]

A

B

9

9

*

8

8

7

7

6

6

**#

**#

5

5

Ostéocalcine sérique décarboxylée (ng/ml)

**#

Adiponectine sérique (µg/ml)

4

4

3

3

**#

2

2

1

1

0

0

Diabétiques

Obèses

Post-CCG

Témoinsnormaux

Diabétiques

Obèses

Post-CCG

Témoinsnormaux

* p < 0,05 versus témoins normaux ; ** p < 0,001 versus post-CCG ; # p < 0,05 versus témoins normaux

  • La normalisation de l’uOC pourrait être un mécanisme explicatif de la guérison du diabète après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG)

ASBMR 2008 - D’après Spagnoli A. et al., Chapel Hill, États-Unis, abstract F444, actualisé

clairages et perspectives le futur11
Éclairages et perspectives : le futur ?

12

20

10

16

8

12

HOMA-IR

6

8

4

4

2

0

0

0

2

4

6

8

10

12

0

2

4

6

8

10

12

Obèses

Post-CCG

Non-obèses

76

Ostéocalcine décarboxylée (uOC), un chaînon endocrine entre squelette et métabolisme glucidique : évidences cliniques chez des patients obèses et après chirurgie par court-circuit gastrique (CCG) [2]

140

r = -0,29p = 0,01

r = -0,33p = 0,006

r = 0,36p = 0,01

120

100

80

Léptine sérique (mg/ml)

60

Adiponectine sérique (µg/ml)

40

20

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Ostéocalcine sérique décarboxylée (ng/ml)

Ostéocalcine sérique décarboxylée (ng/ml)

Ostéocalcine sérique décarboxylée (ng/ml)

ASBMR 2008 - D’après Spagnoli A. et al., Chapel Hill, États-Unis, abstract F444, actualisé

clairages et perspectives le futur12
Éclairages et perspectives : le futur ?

N-BP

Activation descellules T CD4 et CD8

Liaison indirecteaux T γδ

Rôle des cellules dendritiques

augmentation

diminution

Stimulation directe etactivation des T γδ

FIN-y serum levels

Concentration VEGF

Contact

cellulaire

Inhibition de la FPP synthétase

IPP

CDi

IPP

Inhibition prolifération

cellules endothéliales

IPP

Cellule T

Antiangiogenèse

Libération de cytokines

CD

INF-y

Costimulation

TNF-α

INF-y

IL-6

Modulation deCD25,CD69,CD86

TNF-α

IL-12

77

Effets des amino-bisphosphonates sur les cellules dendritiques, les cellules T γδ, les cytokines pro-inflammatoires, le TNF-α et les EGF

N-BP : amino-bisphosphonateEGF : endothelial growth factorγδ T cell : cellule T gamma deltaFPP : famesyl diphosphateVEGF : vascular endothelial growth factoriDC : cellule dendritique immaculée

ASBMR 2008 - D’après Colòn-Emeric C. et al., Durham, États-Unis, abstract 1030, actualisé

clairages et perspectives le futur13
Éclairages et perspectives : le futur ?

DMO volumique

800

bc

b

a

b

b

600

400

DMOv (mg/cc)

200

0

Sham

OVX

Sham

Placebo

ALN

Sci-Ablll

Combi

Prétraitement

OVX

78

Combinaison d’un anticorps antisclérostine et de l’alendronate chez des rates ovariectomisées

a p < 0,05 versus OVX ; b p < 0,05 versus placebo ; c p < 0,05 versus Sham

ASBMR 2008 - D’après Li X. et al., Thousand Oaks, États-Unis, abstract 1213, actualisé

clairages et perspectives le futur14
Éclairages et perspectives : le futur ?

TNFtg

TNFtg/RSpo-1

78

Une autre voie d’inhibition de DKK1 : la R-Spondine1 réduit la perte osseuse dans un modèle d’inflammation et d’ostéoporose

  • R-Spondine 1 : stimule la voie Wnt, antagoniste de DKK1, impliquée dans la physiopathologie des cancers, des MICI, des lésions osseuses, des modèles de polyarthrite : souris transgéniques TNF- (TNFtg)  invalidation du gène de la R-Spondine (TNFtg/RSpo-1)

Figure 2

Figure 1

Témoin

RSpo-1

1

0,25

0,8

0,2

0,6

0,15

mm²

mm²

0,4

0,1

0,2

0,05

0

0

Inflammation

Érosion

  • Pas d’effet sur l’inflammation articulaire (figure 1)
  • Réduction drastique des érosions articulaires (figures 1 et 2)
  • Bloque les altérations des protéoglycanes et du cartilage

ASBMR 2008 - D’après Zhao J. et al., San Carlos, États-Unis, abstract 1215, actualisé

clairages et perspectives le futur15
Éclairages et perspectives : le futur ?

80

Effets de la PTH intermittente sur la vascularisation osseuse

  • Étude de la vascularisation par microscanner et synchrotron
  • Rats mâles ; PTH 100 µg/kg/j versus sérum  ; 5 j/sem. x 4 sem.

Vaisseaux/os

Os

trabéculaire

  • 50 % adipocytes médullaires
  • 46 % nombre total de vaisseaux
  • 33 % du nombre de vaisseaux proches des plages ostéoïdes (proches des sites de formation osseuse)

A

Témoins

PTH

Os

cortical

À proximité

de l’os

À distance de l’os

B

PTH

Témoins

C

Vaisseaux/ostéoïdes

  • La PTH n’augmente pas le réseau vasculaire osseux mais modifie sa répartition en faveur des sites de formation osseuse

ASBMR 2008 - D’après Prisby R. et al., Saint-Étienne, France, abstract 1061, actualisé

clairages et perspectives le futur16
Éclairages et perspectives : le futur ?

81

La PTH ou comment « booster » la consolidation post-fracture

Histologie des blocs d’HA

Des blocs d’hydroxyapatite (HA) sont utilisés pour combler les pertes osseuses des fractures

Rates ovariectomisées ou non (sham) + ostéotomie tibiale + HA + cerclagehPTH (100 µg/kg/sem.) ou placebo, pendant 8 semaines

Sham + placebo

Sham + PTH

Administration intermittente de PTH

Sham Ovariectomie

BV/TV → 

Surfaces ostéoïdes  

Taux d’apposition minérale  

Taux de formation osseuse  

Union os-HA →

OVX + placebo

OVX + PTH

80

79 %

60

Union os-HA (%)

40

20

0

Sham +

placebo

Sham +

PTH

OVX +

placebo

OVX +

PTH

ASBMR 2008 - D’après Kamo K. et al., Akita, Japon, abstract SA214, actualisé

clairages et perspectives le futur17
Éclairages et perspectives : le futur ?

82

L’anticorps humanisé anti-DKK1 stimule la formation osseuse

  • Souris de 6 semaines traitées ; Ac anti-DKK1 versus PTH, versus placebo x 4 sem.
    • Augmentation significative de DMO et des marqueurs de formation par rapport au placebo ; amélioration de la DMO volumique (figure 1)
  • Souris âgées de 23 semaines versus souris de 12 semaines OVX et macaques âgés ostéopéniques ; Ac anti-DKK1 (2/sem.) versus PTH (3/sem.) x 8 sem.
    • Gain de DMO volumique lombaire (QCT) [figure 2]

Macaques âgés ostéopéniques

Souris de 6 semaines

p = 0,017

15

12,5

10

DMO trabéculaire (pQCT)

(% variation)

7,5

5,0

2,5

0

Témoin

Ac

anti-DKK1

Placebo

Ac anti-DKK1

hPTH 1-34

ASBMR 2008 - D’après Glantschnig H. et al., West Point, États-Unis, abstract 1214, actualisé

clairages et perspectives le futur18
Éclairages et perspectives : le futur ?

75 mg

475 mg

75 mg

475 mg

Placebo

175 mg

175 mg

Placebo

83

Ronacaleret p.o. : un calcilytique ostéoformateur potentiel

  • Étude simple aveugle : 81 femmes ménopausées en bonne santé
  • Ronacaleret (calcilytique oral) versus placebo - dose croissante chaque mois : 75 mg, 175 mg, 475 mg

 initiale de la calcémie, stabilisée entre 2 et 4 semaines

 PTH dose-dépendante

 de l’ostéocalcine

150

*68,1

120

10,4

* p < 0,05

100

10,2

100

*45,1

10,0

80

Variation de l’ostéocalcine (%)

PTH sérique (pg/ml)

9,8

60

50

Calcémie (%)

9,6

15,7

4,88

40

9,4

20

9,2

0

9,0

0

0

5

10

15

20

25

0

4

8

12

16

20

24

Placebo

75 mg

175 mg

475 mg

Temps (h)

Temps après injection (heures)

Dose ronacaleret

ASBMR 2008 - D’après Fitzpatrick L.A. et al., Collegeville, États-Unis, abstract 1174, actualisé

clairages et perspectives le futur19
Éclairages et perspectives : le futur ?

84

Les cellules endothéliales progénitrices améliorent la consolidation postfracture

  • Isolation dans la moelle osseuse des cellules endothéliales progénitrices (EPC)
  • Rats + fracture du tibia + ostéosynthèse avec greffon d’EPC ou greffon gel d’eau salée
  • Évaluation radiologique et histologique
  • 1 semaine : pas de différence
  • 2 et 3 semaines :
    • RX : formation du cal osseux significativement supérieure dans le groupe EPC
    • histologie : confirme l’augmentation de la vascularisation et de la formation osseuse dans le groupe EPC

EPC 1 semaine

EPC 2 semaines

EPC 3 semaines

EPC 2 semaines

Témoins 1 semaine

Témoins 2 semaines

Témoins 3 semaines

Témoins 2 semaines

ASBMR 2008 - D’après Atesok K. et al., Toronto, Canada, abstract SA104, actualisé

clairages et perspectives le futur20
IL-17 connue pour son rôle majeur dans la physiopathologie de la sclérose en plaques (SEP)

Modèle murin de SEP (souris EAE)

Figure: traitement oral ou intrapéritonéal 1,25-OH D2 D3 (50 ng/j pendant 3 jours) :

guérit la paralysie

prévient la progression de la maladie

diminue de 50 à 60 % les lymphocytes CD4+ producteurs d’IL-17 dans le système nerveux central

L’effet observé est bien médié par le récepteur à la vitamine D, qui inhibe la production d’IL-17 en bloquant l’activation de son promoteur.

Éclairages et perspectives : le futur ?

85

Effets extra-osseux de la vitamine D : inhibition de la transcription de l’IL-17, prévention de la sclérose en plaques chez la souris

Amélioration du score de sévérité de la sclérose en plaques sous l’effet de la vitamine D

Témoins1,25 D3 10 nM intrapéritonéal1,25 D3 10 nM per os

4

3

Score clinique moyen

2

1

0

0

10

20

30

40

50

60

Nombre de jours après induction de la maladie

ASBMR 2008 - D’après Joshi S. et al., Newark, États-Unis, F246, actualisé

clairages et perspectives le futur21
Éclairages et perspectives : le futur ?

86

Inhibition de la progression tumorale et de la dissémination métastatique in vivo par délétion du gène de la PTH-rP dans des cellules tumorales mammaires

  • La PTH-rP pourrait être une cible utile pour l’inhibition de la croissance tumorale du sein et de sa dissémination métastatique

Témoins

Hétérozygotes

Homozygotes

Taille de la tumeur au sacrifice à 10 semaines

Animaux sacrifiés à 10 semaines

Animaux sacrifiés à taille de tumeur égale

Pourcentage d’animaux avec des métastases pulmonaires

100

100

50

50

0

0

Témoins

Hétérozygotes

Homozygotes

Témoins

Hétérozygotes

Homozygotes

ASBMR 2008 - D’après Li J. et al., Montréal, Canada, abstract 1016, actualisé

clairages et perspectives le futur22
Éclairages et perspectives : le futur ?

6/6

2/6

2/6

87

Le blocage de la PTH-rP inhibe la progression tumorale dans un modèle humain du cancer du sein

  • Ces données suggèrent que des stratégies thérapeutiques ciblées sur le blocage de la PTH-rP pourraient être utiles dans le traitement des cancers du sein et de leur dissémination métastatique extrasquelettique

Inhibition de la croissance tumorale et des métastases in vivo dans un modèle de cancer du sein humain

Normal

Véhicule

100

80

60

Métastases (% par rapport aux témoins)

AcM18

AcM45

40

20

0

Véhicule

AcM18

AcM45

ASBMR 2008 - D’après Huang D.C. et al., Montréal, Canada, abstract F213, actualisé