slide1 n.
Download
Skip this Video
Loading SlideShow in 5 Seconds..
β-αποκλειστές στη Μ.Ε.Θ PowerPoint Presentation
Download Presentation
β-αποκλειστές στη Μ.Ε.Θ

Loading in 2 Seconds...

play fullscreen
1 / 48

β-αποκλειστές στη Μ.Ε.Θ - PowerPoint PPT Presentation


  • 232 Views
  • Uploaded on

β-αποκλειστές στη Μ.Ε.Θ. Παύλος Μ. Μυριανθεύς Επίκουρος Καθηγητής Πανεπιστημιακή Μ.Ε.Θ, ΓΝΑ «ΚΑΤ». β-αποκλειστές. Τι είναι?. Ανταγωνιστές της νορ-επινεφρίνης και της επινεφρίνης στους β-αδρενεργικούς υποδοχείς Διαφέρουν

loader
I am the owner, or an agent authorized to act on behalf of the owner, of the copyrighted work described.
capcha
Download Presentation

β-αποκλειστές στη Μ.Ε.Θ


An Image/Link below is provided (as is) to download presentation

Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author.While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server.


- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - E N D - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Presentation Transcript
slide1

β-αποκλειστές στη Μ.Ε.Θ

Παύλος Μ. Μυριανθεύς

Επίκουρος Καθηγητής

Πανεπιστημιακή Μ.Ε.Θ, ΓΝΑ «ΚΑΤ»

slide2
β-αποκλειστές. Τι είναι?
  • Ανταγωνιστές της νορ-επινεφρίνης και της επινεφρίνης στους β-αδρενεργικούς υποδοχείς
  • Διαφέρουν

α) ως προς την λιποφιλία τους που καθορίζει την συγκέντρωση τους στο Κ.Ν.Σ.

β) την ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση

γ) την καρδιοεκλεκτικότητα που παρουσιάζουν

slide4
Δομή:
  • Πλάγια άλυσος των β-συμπαθητικομιμητικών + αρωματικό πυρήνα + γέφυρας CH2-O2
  • Αριστερόστροφα εναντιομερή: 100 φορές μεγαλύτερη συγγένεια
  • Αρωματικός δακτύλιος: καθορίζει την ΕΣΔ
  • Τα υποκατάστατα με την αμινομάδα καθορίζουν τον βαθμό συγγένειας
slide5

β-υποδοχέας – σύνδεση με αδενυλκυκλάση (AC) μέσω της Gs-πρωτείνης – παραγωγή cAMP, ενεργοποίηση της PK-A– φωσφορυλίωση (P) καναλιών Ca++– είσοδος ιόντων Ca++ στα κύτταρα

↓↓↓ δραστηριότητας αδενυλκυκλάσης (AC) μέσω της δράσης της ακετυλοχολίνης στην πρωτείνη Gi

Το cAMP, αποδομείται από την φωσφοδιεστεράση (PDE) Οι αναστολείς της PDE έχουν συμπαθητικομιμητική δράση

β-υποδοχείς
slide6
Φαρμακολογίαβ-αποκλειστών
  • Συνδέονται εκλεκτικά με τους β΄ υποδοχείς και ανταγωνίζονται την επίδραση των β΄ αδρενεργικών ερεθισμάτων στα διάφορα όργανα:
  • Στην καρδιά:

ΥποδοχέαςΔράσεις

    • Φλεβόκομβο: β1, β2  ΚΣ
    • κ-Κ κόμβο β1, β2  ταχύτητα αγωγής
    • Κόλπους β1, β2  συσταλτικότητα
    • Κοιλίες β1, β2  συσταλτικότητα, ταχύτητα αγωγής, αυτοματισμό κοιλ. κέντρων
  • Αρτηρίες:β2 σύσπαση
  • Φλέβεςβ2 σύσπαση
  • Η δράση τους είναι πλέον εμφανής όταν το ΣΝΣ βρίσκεται σε διέγερση (stress ή άσκηση) και λιγότερο στην ηρεμία.

β-adrenoreceptors, Churchill Livingstone;1996, p.9-86.J Cardiovasc Parmacol 1990;16(S5):S8-S10.

slide9
Χαρακτηριστικά β-αποκλειστών
  • α) Αντιαρρυθμικές ιδιότητες
  • β) Αντιισχαιμική δράση
  • γ) Καρδιοεκλεκτικότητα
  • δ) Ενδογενής συμπαθητικομιμητική δράση (ISA)
  • ε) Φαινόμενο σταθεροποίησης της μεμβράνης (MSA)
ii vaughan williams
α) Αντιαρρυθμικές ιδιότητες: τάξεως II κατά Vaughan-Williams
  • Αρρυθμίες που οφείλονται στη δράση του ΣΝΣ είναι οι περισσότερο ανταποκρινόμενες στους β-αναστολείς: υπερκοιλιακές ταχυκαρδίες, η κολπική μαρμαρυγή και οι κοιλιακές έκτακτες συστολές
  • Επιμένουσα και υποτροπιάζουσα κοιλιακή μαρμαρυγή, σύνδρομα παρατεταμένου Q-T με Torsades de pointes, μετεμφραγματική προφύλαξη από θανατηφόρες κοιλιακές ταχυαρρυθμίες
  • Μετά από έμφραγμα
    • Αντενδείκνυται όταν υπάρχουν διαταραχές αγωγιμότητας ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια
    • Ενδείκνυνται σε έντονη διέγερση του ΣΝΣ και ανησυχία
slide11
β) Αντι-ισχαιμική δράση
  • Βελτιώνουν το ισοζύγιο προσφοράς και ζήτησης Ο2 στο μυοκάρδιο μέσω:
    • μείωση συχνότητας, γεγονός που αυξάνει την προσφορά και μειώνει τη ζήτηση Ο2
    • μείωση της συσταλτικότητας και συνεπώς της ζήτησης Ο2
    • μείωση λιπόλυσις που επάγουν οι κατεχολαμίνες και συνεπώς προώθησης της χρήσης γλυκόζης ως καύσιμου από τα μυοκαρδιακά κύτταρα που απαιτεί λιγότερο Ο2 για την παραγωγή ATP
  • Γι’αυτό σήμερα οι β-αναστολείς είναι απαραίτητοι στην αντιμετώπιση της ΣΝ και της ΚΑ
slide12
γ) Καρδιοεκλεκτικότητα
  • Καρδιοεκλεκτικότητα: δράση στους β1 υποδοχείς στην καρδιά και όχι στους β2 (βρογχιόλια και στα αρτηριόλια των σκελετικών μυών)
  • Λιγότερες επιπλοκές στους ασθενείς που πάσχουν από αναπνευστικές νόσους ή διαλείπουσα χωλότητα
slide13
δ) Ενδογενής συμπαθητικομιμητική δράση (ISA)
  • Πολλοί β-αναστολείς προκαλούν βραδυκαρδία που μειώνει την καρδιακή παροχή
  • Μερικοί β- αναστολείς ελέγχουν την ταχυκαρδία κατά την άσκηση αλλά δεν μειώνουν την συχνότητα στην ανάπαυση. Αυτό οφείλεται στο ότι έχουν μερική διεγερτική ικανότητα στους β-υποδοχείς
  • Το φαινόμενο αυτό καλείται ενδογενής συμπαθητικομιμητική δράση
    • Η ομάδα αυτών των φαρμάκων έχει πλεονεκτήματα σε ασθενείς που ήδη έχουν χαμηλή καρδιακή συχνότητα
    • Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει να λαμβάνουν β-αναστολέα που να στερείται ISA
slide14
ε) Φαινόμενο σταθεροποίησης της μεμβράνης (MSA)
  • Μερικοί β- αναστολείς ως κατιονικά και αμφιφιλικά φάρμακα μπορούν λόγω της ικανότητας του λιποφιλικού τους τμήματος να εμποδίζουν τη λειτουργία των διαύλων Να+ και της αγωγιμότητας στον καρδιακό μυ
  • Στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις είναι απίθανο να εμφανιστεί το φαινόμενο αυτό
  • Τα φάρμακα που προκαλούν σοβαρή βραδυκαρδία είναι αυτά που παρουσιάζουν μεγαλύτερο MSA
slide15

Kαρδιοεκλεκτικότητα, Ενδογενής συμπαθητικομιμητική δράση (ISA), Φαινόμενο σταθεροποίησης μεμβράνης (MSA) και χρόνος ημιζωής των β-αναστολέων

Φάρμακο Καρδιοεκλεκτικότητα ISAMSA Χρόνος ημιζωής(h)

Ναδολόλη - - - 10-20

Οξιπρενολόλη - ++ +/- 1-2

Πινδολόλη - ++ +/- 3-4

Πρανολόλη - - ++ 3-5

Σοταλόλη - - - 10-20

Τιμολόλη - - - 3-5

Καρβεδιλόλη - - - 5-8

Λαβετολόλη - - +/- 4-6

Ασεμπούτολη + + + 2-4

Ατενολόλη + - - 5-8

Βεταξολόλη + - +/- 16-20

Βισοπρολόλη + - - 10-20

Εσμολόλη + - - 10 min i.v.

Μετοπρολόλη + - +/- 3-4

ISA = όχι σε καρδιακή ανεπάρκεια

MSA = σοβαρή βραδυκαρδία

slide16
Φαρμακοκινητική

ΛΙΠΟΔΙΑΛΥΤΟΙ

  • Λιποδιαλυτοί β-αναστολείς:προπρανολόλη, οξιπρενολόλη Απορρόφηση: Γ/Σ

Λήψη με τροφή μειώνει το μεταβολισμό τους και αυξάνει την βιοδιαθεσιμότητα τους. Συνδέονται με πρωτεΐνες του πλάσματος (90%).

Μεγάλος όγκος κατανομής Μικρή διάρκεια δράσης και μικρός χρόνο ημιζωής Συχνότερα παρενέργειες: ΚΝΣ

  • Υδατοδιαλυτοί β-αναστολείς:ατενολόλη, ναδολόλη, σοταλολόλη
  • Απορροφούνται λιγότερο από Γ/Σ. Μεταβολίζονται λιγότερο στο ήπαρ. Συνδέονται σε μικρό ποσοστό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Μικρός όγκος κατανομής και μακρός χρόνος ημιζωής
  • Ουσίες μεενδιάμεση συμπεριφορά: πινδολόλη, σελιπρολόλη

ΥΔΑΤΟΔΙΑΛΥΤΟΙ

slide17
Τοξικότητα / Υπερδοσολογία
  • Καρδιαγγειακό, ΚΝΣ, βρογχόσπασμος, υπογλυκαιμία και υπερκαλιαιμία
  • Τα πιο κοινά τοξικά συμπτώματα από την καρδιά είναι:
    • Βραδυκαρδία
    • Υπόταση
    • Κολποκοιλιακός αποκλεισμός
    • Ενδοκοιλιακές διαταραχές αγωγιμότητας
  • Σε τοξικά συμπτώματα φάρμακο εκλογής είναι η γλυκαγόνη (διέγερση αδενυλκυκλάσης)
  • Σε σοβαρή βραδυκαρδία μπορεί να χρειαστεί προσωρινή βηματοδότηση
slide18
Παρενέργειες
  • Αρνητική ινότροπη δράση
  • Βραδυκαρδία και ΚΚΑ
  • Ψυχρά άκρα, επιδείνωση μικροαγγειοπάθειας
  • Επιδείνωση άσθματος
  • Επιδείνωση αναφυλακτικής καταπληξίας
  • Ανθεκτικότητα στην επινεφρίνη με αποτέλεσμα μη ανατασσόμενη υπόταση και βραδυκαρδία (1mg γλουκαγόνης i.v.)
  • Αύξηση της χοληστερόλης και VLDL
  • Αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση ΣΔ τύπου 2
slide19
Παρενέργειες
  • Σε ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη ή αντιδιαβητικά δισκία, οι βήτα-αναστολείς είναι μπορεί να μην επιτρέψουν την εμφάνιση υπογλυκαιμικών συμπτωμάτων
  • Ανοσολογικές διαταραχές (ΑΝΑ, RA)
  • Φαινόμενο rebound: κίνδυνος στηθάγχης, εμφράγματος και αιφνίδιος θάνατος
  • Αντεδείκνυνται στην περίοδο του θηλασμού
  • Σπάνιες: εξέλκωση του κερατοειδούς, σκληρυντική περιτονίτιδα
  • Κατάθλιψη, εφιάλτες, μείωση της libido
slide20
Αντενδείξεις
  • Απόλυτες αντενδείξεις είναι:
    • υψηλού βαθμού KKA ή συμπτωματική βραδυκαρδία
    • βρογχόσπασμος επιδεινούμενος από τους β-αποκλειστές
    • περιφερειακή αρτηριοπάθεια με αγγειόσπασμο ή φαινόμενο Raynaud
  • Οι ασθενείς με Χ.Α.Π., ΣΔ, ΣΝ, δυσλιπιδαιμία, περιφερειακή αρτηριοπάθεια (που συχνά συνυπάρχουν) δεν θα πρέπει να στερούνται τα σημαντικά θεραπευτικά οφέλη των β-αποκλειστών, εφόσον αυτό είναι εφικτό
slide21
Στηθάγχη
  • Μείωση του έργου της καρδιάς, έλεγχος ταχυκαρδίας και της άσκοπης κατανάλωσηςΟ2 που οφείλονται στην περίσσεια κατεχολαμινών
  • Τα ευεργετικά αποτελέσματα είναι περισσότερο εμφανή κατά την άσκηση
slide22
Υπέρταση
  • Δεν υπάρχει ένας ξεκάθαρος αντι-υπερτασικός μηχανισμός
    • Κεντρική δράση;
    • Μείωση αντιστάσεων;
    • Μείωση καρδιακής παροχής;
slide23
Υπέρταση
  • Σε αρκετούς ασθενείς οι περιφερικές αντιστάσεις παραμένουν αναλλοίωτες ενώ σε άλλους μειώνονται
  • Οι β-αναστολείς είναι αντι-υπερτασικά εκλογής σε ασθενείς με σταθερή στηθάγχη, υπερκοιλιακές αρρυθμίες ή υπερθυρεοειδισμό
slide24
Άλλες ενδείξεις
  • Καρδιακή ανεπάρκεια
  • Οξεία φάση του διαχωρισμού της αορτής
  • Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια
  • Θυρεοτοξίκωση
  • Φαιοχρωμοκύττωμα
  • Ιδιοπαθής τρόμος
  • Νόσος Parkinson (μειώνουν την ενδοφθάλμια πίεση και τον τρόμο)
thyroidectomy thyroid storm

THYROIDECTOMY – THYROID STORM

  • Ανταγωνίζεται την δράση των θυρεοειδικών ορμονών
  • Μειώνουν την ευαισθησία στις κατεχολαμίνες
slide27
Δυσαυτονομία μετά από ΚΕΚ: ταχυκαρδία-ταχύπνοια-εφίδρωση-υπέρταση

Number of clinical features present & absent in dysautonomia group & control group

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:39–43

slide28
Η Επιστημονική γνώση

Η Κλινική τεκμηρίωση

Η διεθνής βιβλιογραφία

Οι Κατευθυντήριες οδηγίες των Διεθνών Επιστ. Οργάνων

β-αναστολείς

Από τους πιο σημαντικούς φαρμακευτικούς παράγοντες για την αντιμετώπιση των οξέων και χρόνιων καρδιαγγειακών προβλημάτων

slide29
β-αποκλειστές στη ΜΕΘ
  • Ανάγκη για ενδοφλέβια χορήγηση
  • Εύκολη τιτλοποίηση
  • Γρήγορη αποδρομή δράσης
slide30
Εσμολόλη στη Μ.Ε.Θ
  • Καρδιοεκλεκτικός β1- αδρενεργικός αναστολέας
  • Είναι αντιαρρυθμικό τάξεως ΙΙ
  • Έναρξη δράσης εντός 60 sec από την ενδοφλέβια χορήγηση και διάρκεια δράσης 10 – 20 λεπτά
  • Υδρολύεται ταχύτατα από τις εστεράσες στο κυτταρόπλασμα των ερυθρών αιμοσφαιρίων και ο μεταβολισμός του είναι ανεξάρτητος της νεφρικής και ηπατικής λειτουργίας
  • Αποβάλλεται από τα ούρα (69% σαν μεταβολίτης, 2% σαν αναλλοίωτο φάρμακο)
slide31
Δοσολογία
  • Η δόση φόρτισης είναι 0.5mg/kg σε ένα λεπτό (500mcg/kg/min) που ακολουθείται από στάγδην ενδοφλέβια έγχυση που αρχίζει από 50 ως 300 μg/kg/ min (δόση συντήρησης 50mcg/kg/min) με ή χωρίς ενδιάμεσες φορτίσεις.
  • Επί ανεπαρκούς απάντησης επαναλαμβάνεται η φόρτιση και αυξάνεται η δόση συντήρησης κατά 50mcg/kg/min για 4min. Η ακολουθία επαναλαμβάνεται μέχρι τα 300mcg/kg/min

Ασκός 2500mg(10mg/ml)

slide34
Δράσεις
  • Παρουσιάζεται ως ιδανικός φαρμακευτικός παράγοντας σε καταστάσεις με υψηλή καρδιακή παροχή, αυξημένη καρδιακή συχνότητα και αρτηριακή πίεση, εφόσον δεν υπάρχει αντένδειξη και έχει αποκλειστεί το φαιοχρωμοκύττωμα
  • Έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία στην αντιμετώπιση
    • των υπερτασικών κρίσεων περι- και δι-εγχειρητικά
    • για τον έλεγχο της συχνότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, κολπικό πτερυγισμό και φλεβοκομβική ταχυκαρδία
    • για την αντιμετώπιση της αδρενεργικής διέγερσης κατά την διάρκεια αποδιασωλήνωσης σε ασθενείς χειρουργείου ή Μ.Ε.Θ.
hypertension 2003 120 6 52
Hypertension2003;120:6–52

Άλλα IV φάρμακα

Υδραλαζίνη

Νιτροπρωσικό Να+

Νιτρογλυκερίνη

slide36

A. Anti-Ischemic Therapy

  • Recommendations for Anti-Ischemic Therapy. Class I
  • A beta-blocker, with the first dose administered intravenouslyif there is ongoing chest pain, followed by oral administration, in the absence of contraindications (Level of Evidence: B)
  • Beta-blockers should be started early in the absence of contraindications.These agents should be administered intravenouslyfollowed by oral administration in high-riskpatients as well as in patients with ongoing rest pain or orallyfor intermediate- and low-risk patients
acc aha esc 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrilation europace 2006
ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrilation.Europace, 2006
  • In patients with lone AF, a beta-blocker may be tried first
  • In patients with adrenergically mediated AF, beta-blockers represent first-line treatment
  • b-blockers have proved to be effective for the management of AF complicating thyrotoxicosis, AMI, chronic stable CAD, and pregnancy
  • Esmolol is the i.v. recommended agent for acute control of heart rate
slide41

Οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου

  • Χωρίς ανύψωση του ST ΟΕΜ
  • Πρόληψη υποτροπής ΟΕΜ
  • Χρόνια σταθερή ΣΝ
  • Χρόνια Καρδιακή Ανεπάρκεια
  • Αρρυθμίες
  • Πρόληψη αιφνίδιου θανάτου
  • Υπέρταση
  • Διαχωρισμός αορτής
slide42
Η εμπειρία μας στη Μ.Ε.Θ
  • 7 ασθενείς
  • Αντιμετώπιση κολπικής μαρμαρυγής αφού είχε προηγηθεί χορήγηση αμιωδαρόνης ή/και δακτυλίτιδας στις ενδεικνυόμενες δόσεις χωρίς επιτυχία
  • Μετά την χορήγηση εσμολόλης στις ενδεικνυόμενες δόσεις (δόση φόρτισης και δόση συντήρησης) παρατηρήθηκε έλεγχος της καρδιακής συχνότητας μέσα σε χρονικό διάστημα 30 λεπτών μέχρι 4 ωρών για όσο διάστημα χορηγήθηκε το φάρμακο
slide43
Η εμπειρία μας στη Μ.Ε.Θ
  • 6 ασθενείς
  • Αντιμετώπιση υπέρτασης με (6 περιπτώσεις) ή χωρίς κολπική μαρμαρυγή (1 περίπτωση).
  • Στους ασθενείς αυτούς είχε προηγηθεί χορήγηση αμιωδαρόνης ή/και δακτυλίτιδας (κολπική μαρμαρυγή) ή άλλα ενδοφλέβια αντιυπερτασικά (κλονιδίνη, νιφεδιπίνη) χωρίς το επιθυμητό αποτέλεσμα
  • Παρατηρήθηκε ρύθμιση της ΑΠ και έλεγχος της καρδιακής συχνότητας για το διάστημα που χορηγήθηκε το φάρμακο
slide44
Η εμπειρία μας στη Μ.Ε.Θ
  • 2 ασθενείς
  • Αντιμετώπιση δυσαυτονομίας σε ασθενείς με προηγούμενη βαριά ΚΕΚ
  • Η χορήγηση β-αποκλειστών από το στόμα (προπρανολόνης σε πλήρη δοσολογία) δεν είχε τα επιθυμητά αποτελέσματα όσον αφορά τις εκδηλώσεις της δυσαυτονομίας δηλαδή ταχυκαρδία, υπέρταση, ταχύπνοια και διαφόρεση
  • Η χορήγηση εσμολόλης οδήγησε ικανοποιητικό έλεγχο των αυτών των εκδηλώσεων
slide45
Η εμπειρία μας στη Μ.Ε.Θ
  • 4 ασθενείς
  • Διαδικασία αποδέσμευσης των ασθενών από τον αναπνευστήρα. Σε αυτούς τους ασθενείς είχε προηγηθεί προσπάθεια αποδιασωλήνωσης που είχε αποτύχει λόγω έντονης αδρενεργικής διέγερσης των ασθενών (υπέρταση, έντονη ταχυκαρδία, ασυνέργεια με τον αναπνευστήρα) και καθιστούσε αδύνατη την αποδιασωλήνωση των ασθενών αυτών
  • Η χορήγηση εσμολόλης οδήγησε σε έλεγχο της αδρενεργικής διέγερσης και επέτρεψε την ομαλή συνεργασία ασθενούς-αναπνευστήρα κατά την αφύπνιση των ασθενών αυτών
  • Ο έλεγχος της αδρενεργικής κρίσης επέτρεψε την ομαλή αποδιασωλήνωση των ασθενών αυτών μέσα σε χρονικό διάστημα 2 – 8 ωρών από την χορήγηση του φαρμάκου
slide46
Συμπεράσματα
  • Η εσμολόλη μπορεί να φανεί χρήσιμη και αποτελεσματική σε βαριά πάσχοντες ασθενείς Μ.Ε.Θ σε διάφορες καταστάσεις που άλλη φαρμακευτική αγωγή ή στρατηγική μπορεί να αποτύχει
  • Αυτές οι καταστάσεις συμπεριλαμβάνουν:
    • ρύθμιση της υπέρτασης
    • έλεγχο της συχνότητας και του ρυθμού σε κολπική μαρμαρυγή
    • έλεγχο της αδρενεργικής κρίσης σε καταστάσεις όπως η βαριά ΚΕΚ (δυσαυτονομία)
    • αφύπνιση και ομαλή συνεργασία με τον αναπνευστήρα για την αποδιασωλήνωση του ασθενούς
slide47
Συμπεράσματα
  • Από τα σημαντικά πλεονεκτήματα της χορήγησης εσμολόλης είναι:
    • η δυνατότητα ενδοφλέβιας χορήγησης
    • η ταχύτατη δράση
    • η δυνατότητα εύκολης τιτλοποίησης της αγωγής
    • ο μικρός χρόνος ημίσειας ζωής (2-5 λεπτά)
  • Κλινικά σε 10 min έχει παρέλθει η δράση του στους περισσότερους ασθενείς) σε περίπτωση ανάγκης διακοπής της (π.χ. υπόταση, βραδυκαρδία)
slide48
Αποκρυπτογραφήθηκε με βοήθεια υπολογιστή το χαμόγελο της Τζοκόντα: Τελικά ήταν ευτυχισμένη...