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南京医科大学第一附属医院 黄元铸 2010.11.22.

硝酸酯类药物 的规范化应用. 南京医科大学第一附属医院 黄元铸 2010.11.22. 报 告 提 纲. 硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - ACS - 慢性稳定性心绞痛 临床使用应注意的问题 长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势. 硝酸酯类药物的药理学特性简介. 硝酸酯类药物的历史. 1846 年： 意大利的化学家 Ascanio Sobrero 首先合成 NTG -1867 年： 瑞典的化学家和实业家 Alfred Nobel 建立自己的化工厂

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南京医科大学第一附属医院 黄元铸 2010.11.22.

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Presentation Transcript

  1. 硝酸酯类药物的规范化应用 南京医科大学第一附属医院 黄元铸 2010.11.22.

  2. 报 告 提 纲 硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - ACS - 慢性稳定性心绞痛 临床使用应注意的问题 长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势

  3. 硝酸酯类药物的药理学特性简介

  4. 硝酸酯类药物的历史 1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用

  5. 硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体 有机硝酸盐 R-O-NO2 内皮细胞 谷胱甘肽转移酶的催化 血管平滑肌细胞 L-精氨酸 NO 与巯基-SH结合 NO （内源性） R-S-N=O 亚硝基硫醇 GTP （外源性） 鸟苷酸 环化酶 NO受体 抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出 cGMP ↑ 血管平滑肌细胞内Ca2+↓

  6. Nitrates are endothelium-independent vasodilators硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂- 正常血管- 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管

  7. 硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应 小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A） 大剂量：阻力小动脉扩张 BP  Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

  8. 硝酸酯：剂量依赖性的舒血管效应 基线 静脉 (容量血管) 动脉 (传导血管) 小动脉 (阻力血管) Nitrate dose Abrams J, Am Heart J, 110; 216-24, 1985

  9. 硝酸酯发挥抗缺血作用的机理 • 舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：氧需求量（MVO2 ↓↓） • 促进血流重新分布，增加缺血区氧供（O2↑↑） • 改善大动脉的顺应性 • 改善LV 重塑 • 抑制血小板聚集 • 抑制白细胞黏附于血管内皮 • 降低血管内皮细胞的氧化张力 • 抗LDL脂蛋白的氧化作用 抗动脉粥样硬化作用 Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90

  10. 硝酸酯类药物的分类 硝酸甘油（nitroglycerin, NTG） 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN） - 消心痛、异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN） - 依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐啶 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

  11. ISDN和5-ISMN的药代动力学区别 ISDN 5-ISMN 生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h 活性代谢产物 2-ISMN, 5-ISMN 无 血浆水平 低 高 剂 型 IV, SL, oral, SR, ointment, spray#oral, SR # 美国只有口服及舌下含服剂型 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

  12. 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位- 急性冠脉综合征（ACS）- 稳定性心绞痛

  13. AHA/ACC/ESC关于ACS 的分类 Acute Coronary Syndrom No ST Elevation ST Elevation NSTEMI Myocardial Infarction Unstable Angina NQMI QwMI ACC/AHA/ESC Guidelines

  14. AHA/ACC的ACS 治疗指南 • 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对持续性缺血、高血压和肺瘀血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） 剂量上限： 200 g /min (微动脉扩张，“冠脉窃血”现象） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应 5min 5min AHA/ACC Guidelines

  15. AHA/ACC的ACS 治疗指南 • 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： -若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - SBP<90mmHg或低于基线30mmHg、HR<50bpm或>100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACC Guidelines

  16. AHA/ACC的ACS 治疗指南 • 急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应停用静脉制剂， 并向非耐药剂型的口服药过渡 AHA/ACC Guidelines

  17. AHA/ACC的ACS 治疗指南 • 急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） AHA/ACC Guidelines

  18. 慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007 ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会

  19. AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南 • 药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (I-C) AHA/ACC Guidelines

  20. -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 • 硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 • 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过 • 硝酸酯类的耐药性 -受体阻滞剂可以抵消 www.americanheart.org

  21. -受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗 • -受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加 硝酸酯类可以中和 两者相互取长补短，相得益彰 www.americanheart.org

  22. 硝酸酯类临床应用中的常见问题- 头 痛- 其 他- 耐药性

  23. 头 痛

  24. 硝酸盐的头痛问题 • 发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 • 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 • 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用 • 头痛:剂量正相关，短时性(1周左右)。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 • 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（NEJM 98, 338:520） Physicians’ Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5

  25. 硝酸脂禁忌证 • 心室低充盈状态 - 右室梗死 - 心包填塞/缩窄性心包炎 - 循环容量不足：低血压等 • 血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 - 颅内压升高 • 加重梗阻的情形 - 重度主动脉瓣狭窄 - 梗阻型肥厚性心肌病 • 肺心病合并低血氧症 • 青光眼

  26. 耐 药 性

  27. 硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因 • 巯基耗竭 • 鸟苷酸环化酶敏感性下降 • 神经内分泌异常激活 • 氧自由基的增加破坏NO的生成

  28. a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处 • 给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” • 给药次数过多且不均衡，难于长期坚持 Cardiovascular Pharmacotherapeutics. Sec. Edition. Chapeter 14.

  29. 采用更先进的剂型：一天一次给药，获得优化血药浓度采用更先进的剂型：一天一次给药，获得优化血药浓度 • 有效浓度覆盖期10-12h • 低于治疗浓度期 10-12h • - 避免耐药性 • 谷浓度的非零状态 • a nitrate-low rather than • nitrate-free interval • - 避免反跳痛 血浆浓度nmol/l 2500 1500 500 0 0 2 12 24 小时 白天 夜晚

  30. 依姆多抗心肌缺血的治疗优势 长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释30, 60mg 片剂

  31. 多孔的基质骨架结构 • 活性药物5-ISMN非均匀分散在 • 基质骨架中,透孔向外扩散而释放 • 骨架外围药物分布浓度高,释放 • 速度较快,包埋在深层的则相反 • 药物释放时限10-小时 • 两个独立骨架单元的复合体 依姆多：Durules 缓释技术

  32. 依姆多：更有效覆盖缺血发作 • 起效快：0.5-1h • 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 • 维持12-14h • 有效覆盖心绞痛的高发时段 • 低于治疗浓度时间10-12h • 有效避免耐药性 • 谷浓度非零状态 • a nitrate-low rather than • nitrate-free interval • 有效避免反跳性心绞痛 白天发作型：清晨给药 夜间发作型：傍晚给药 无症状心绞痛 有症状心绞痛

  33. 依姆多：更有效覆盖缺血发作 血浆浓度nmol/l 缺血发作次数 30 3000 2500 25 2000 20 1500 15 10 1000 5 500 0 0 2 12 24 小时 白天 夜晚 无症状的 (n = 12) 依姆多 60 mg 长效异乐定 50mg ISMN20mg Bid 有症状的

  34. 依姆多血浆浓度不受食物影响 血浆浓度 (nmol/l) 进食 2500 空腹 2000 (n = 8) 1500 1000 500 0 0 5 10 15 20 25 小时 (Nyberg 1985)

  35. 依姆多半剂量的灵活性 血浆浓度 nmol/l 依姆多 60 mg od 2400 依姆多 30 mg od 2000 1600 1200 800 400 0 小时 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 (Jonsson 1990)

  36. AHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量 www.americanheart.org

  37. 静脉硝酸酯在ACS抗缺血中的正确应用 静脉NTG或ISDN 24-48h 口服缓释5-ISMN,或偏心法予普通5-ISMN或ISDN AHA/ACC Guidelines

  38. 多孔的基质骨架结构 • 活性药物5-ISMN非均匀分散在 • 基质骨架中,透孔向外扩散而释放 • 骨架外围药物分布浓度高,释放 • 速度较快,包埋在深层的则相反 • 药物释放时限10-小时 • 两个独立骨架单元的复合体 依姆多：Durules缓释技术

  39. 依姆多：更有效覆盖缺血发作 • 起效快：0.5-1h • 峰浓度持续4-6h, 有效浓度 • 维持12-14h • 有效覆盖心绞痛的高发时段 • 低于治疗浓度时间10-12h • 有效避免耐药性 • 谷浓度非零状态 • a nitrate-low rather than • nitrate-free interval • 有效避免反跳性心绞痛 无症状心绞痛 白天发作型：清晨给药 夜间发作型：傍晚给药 有症状心绞痛

  40. 依姆多的抗心肌缺血治疗优势 独特的“Durules”制剂工艺： - 可掰开使用的缓释制剂，便于剂量调整，减少头痛发生 - 一天一次用药，极大改善顺应性 稳定的药代动力学特性： - 生物利用度高，个体间血药浓度几近一致 - 不受肠道PH和食物等影响 - 肝肾功能不全时无须调整剂量 - 老年人无须调整剂量 - 与心血管常用药物之间无相互作用

  41. 依姆多的抗心肌缺血治疗优势 • 优化的24-小时血药浓度分布曲线： • - 白天分布在治疗浓度窗：有效控制有症状和无症状心肌缺血 • - 夜间低至有效浓度以下，但非零状态 • (a nitrate-low interval rather than nitrate-free interval) • 突出的治疗效能 - 有效避免耐药性 - 无反跳性血管痉挛、心绞痛 - 利于长期预防和治疗心肌缺血 - 与beta-阻滞剂合用疗效更佳

  42. 小 结 硝酸脂类药是临床广泛使用的一类药物 一、抗心肌缺血方面，它是预防和控制心肌缺血不可缺少的药物（不论有无症状） 二、防治心力衰竭方面亦发挥很大作用10-20ug/min开始 三、高血压危象和围手术期高血压5-10ug/min 四、选用合适剂型与合理方法是发挥硝酸酯最大效果的保证

  43. 谢 谢！

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