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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Mestrado Integrado em Medicina Bioquímica II. Interacções medicamentosas, exemplo baseado no álcool. Bruno Fernandes; Bruno Valentim; Bruno Cabrita; Carlos Pereira; Carlos Diogo Lopes; Carla Pires; Carolina Lopes; Carolina Soares. Autores.

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Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Mestrado Integrado em Medicina

Bioquímica II

Interacções medicamentosas, exemplo baseado no álcool

Bruno Fernandes; Bruno Valentim; Bruno Cabrita; Carlos Pereira; Carlos Diogo Lopes; Carla Pires; Carolina Lopes; Carolina Soares

Autores

objectivos
OBJECTIVOS
  • Explicar de que forma ocorrem as interacções medicamentosas, com base nos mecanismos bioquímicos subjacentes ao metabolismo de xenobióticos;
  • Analisar o exemplo concreto do álcool na interferência terapêutica.
o que s o xenobi ticos
O QUE SÃO XENOBIÓTICOS?
  • São compostos químicos que se podem encontrar num organismo, mas não são produzidos por ele;
  • Medicamentos são xenobióticos para o ser humano;
  • O organismo possui mecanismos de degradação de xenobióticos. Porém, alguns não podem ser degradados.
neutraliza o fase i
NEUTRALIZAÇÃO: FASE I
  • Oxidação
    • Sistema Citocromo P450 monooxigenase;
    • Sistema Flavinamonooxigenase;
    • Álcool desidrogenase e aldeidodesidrogenase;
    • MAOs;
    • Co-oxidação por peroxidase;
  • Redução
    • NADPH-citocromo P450 redutase;
    • Citocromo P450 reduzido(ferroso);
  • Hidrólise
    • Esterases e amidases
    • Epoxidehidrolase
interac o medicamentosa
INTERACÇÃO MEDICAMENTOSA
  • É uma situação em que uma substância afecta a actividade de um fármaco.
  • Os efeitos são aumentados ou diminuídos, ou produzem um novo efeito que nenhum deles produz por si só.
principais tipos de interac es
PRINCIPAIS TIPOS DE INTERACÇÕES
  • Farmacocinéticas
  • Farmacodinâmicas

Estudo da acção do organismo sobre um fármaco.

Estudo da acção de um fármaco no organismo.

interac es farmacocin ticas
INTERACÇÕES FARMACOCINÉTICAS
  • São aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou a extensão de processos como absorção, distribuição, metabolismo e excreção de outro fármaco.
interac es enzim ticas
INTERACÇÕES ENZIMÁTICAS
  • O sistema do citocromo P450 pode ser afectadoporinduçãoouinibiçãoenzimatica.
indu o enzim tica
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
  • O fármaco A leva o corpo a produzirmaiorquantidade de enzimaresponsávelpelometabolismo de um fármaco B. O queprovocaumadiminuiçãonaconcetração de B perdendoeficácia, enquantoque a de A não é alterada.

FÁRMACO A

ENZIMA B

FÁRMACO B

inibi o da express o enzim tica
INIBIÇÃO DA EXPRESSÃO ENZIMÁTICA
  • O fármaco A alteraofuncionamentodaenzimaresponsávelpelometabolismo B peloque o aumentodaconcentração do fármaco B podeconduzir a uma overdose.

OVERDOSE

FÁRMACO A

ENZIMA B

FÁRMACO B

inibi o competitiva cyps1
INIBIÇÃO COMPETITIVA (CYPs)
  • Um exemplosãoosinibidores de acetilcolinesterasesdonepezil e galantaminequesãousados no tratamentodadoença de Alzheimer e são ambos metabolizadospelas CYP 2D6 e 3A4 logo competem entre sipelo local activodestasenzimas.
inibi o competitiva maos
INIBIÇÃO COMPETITIVA (MAOs)
  • As MAOs (monoaminaoxidase) catalisam a oxidação de monoaminas (Catecolaminas, Triptaminas).
  • Exemplos
    • Fármacos inibidores das MAOs inibem o catabolismo das aminas da dieta.
    • O consumo de alimentos com Tiramina, presente por exemplo no queijo e no vinho tinto, juntamente com inibidores da MAOs pode induzir uma crise hipertensiva.
    • Cocaína
inibi o n o competitiva
INIBIÇÃO NÃO COMPETITIVA

Exemplo: Cetoconozol(anti-fúngico) que forma uma complexo firme com a forma Fe3+ do ferro hémico da CYP3A4 causando inibição não competitiva reversível.

inibi o incompetitiva
INIBIÇÃO INCOMPETITIVA
  • Exemplo: Meloxican (AINE) diminui o Km e o Vm do metabolismo da Quinidina (antiarrítmico do coração) pela CYP3A4
interac es farmacodin micas
INTERACÇÕES FARMACODINÂMICAS
  • Ocorrem nos sítios de acção dos fármacos e envolvem os mecanismos pelos quais os efeitos desejados são processados. O efeito resulta da acção dos fármacos(desejado e o não desejado)no mesmo receptor ou enzima.
  • Nota:
    • Interacções Farmacodinâmicas podem acontecer com consumo de álcool pois este é um agonista dos receptores GABA.
slide34

ÁLCOOL

  • É uma pequena molécula hidro e lipossolúvel;
  • É um xenobiótico;
  • 0-5% do etanol ingerido entra nas células da mucosa da porção superior do tracto gastrointestinal
  • o restante entra na corrente sanguínea

90 – 98% Metabolizado no fígado

2-10% é excretado pelos rins e sistema respiratório

absor o de lcool
ABSORÇÃO DE ÁLCOOL
  • Factores que influenciam a absorção de álcool:
    • Concentração de etanol ingerida;
    • Tipo de bebida;
    • Fluxo sanguíneo no local de absorção (quanto mais eficiente o fluxo: );
    • Taxa de absorção;
    • Presença de comida no estômago – retarda a absorção de etanol.

Absorção

slide42

Administra-se etanol intravenoso

Doente ingere metanol

Então

Actua como inibidor competitivo

Actividade da álcool-desidrogenase ao nível da degradação do metanol

Formaldeido prejudicial para muitos tecidos

[Formaldeido]

acetaldeido

Eliminado na urina

slide43

INTERACÇÃO PARACETAMOL/ÁLCOOL

O Paracetamol degradado pela CYP2E1 (e possivelmente CYP3A) resulta na formação de um produto tóxico que pode causar danos potencialmente destrutivos ao fígado.

slide44

Takehomemessages:

  • Fase I :
  • oxidação;
  • redução;
  • hidrólise
  • Neutralização
  • excreção

Os xenobióticos substâncias exógenas

  • CYP450;
  • MAOs;
  • UGT;
  • NAT;
  • FMO

lipossolúvel

  • Fase II:
  • glucoronidação;
  • Sulfoconjugação;
  • conjugação com a glutationa

hidrossolúvel

farmacocinética

Interacções medicamentosas

farmacodinâmica

  • Competitiva;
  • Não competitiva;
  • Incompetitiva

enzimas

Inibição

Eliminado

metabolizado

Álcool

Se consumo crónico a CYP2E1 é induzida e os xenóbioticos são metabolizados mais rapidamente.

bibliografia
BIBLIOGRAFIA
  • NELSON, David L.; COX, Michael M.. Lehninger: Principles of Biochemistry. Nova Iorque: W. H. Freeman and Company. Fifth Edition
  • Luellmann, Heinz; Mohr, Klaus; Hein, Luzt; Bieger, Detlef. Color Atlas of pharmacology. New York: Thieme, 3rd edition, 2005
  • Katzung, Bertram G.; Masters, Susan B.; Trevor, Anthony J.. Basic And Clinical Pharmacology. MCGRAW-HILL EDUCATION – EUROPE, 2009
  • Murray, Robert K.; Granner Daryl K.; Mayes, Peter A.; Victor W. Rodwell
  • Harper’s Illustrated Biochemistry. New York: The McGraw-Hill Companies, 26 edition, 2003.
  • Kumar, Vinay; Fausto, Nelson; Mitchell, RichardAbbas, Abul K.. Robbins Basic Pathology. Elsevier Health Sciences, 2007 
  • Furnes B, Schlenk D. (2005)Extrahepatic metabolism of carbamate and organophosphate thioether compounds by the flavin-containing monooxygenase and cytochrome P450 systems, Drug Metabolism and Disposition. 33:214-8
  • Liska, Ann J. (1998) The Detoxification Enzyme Systems. Alternative Medicine Review
  • Anzenbacher P., Anzenbacherová E. (2001) Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics. Cell Mol Life Sci., 58:737-47
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bibliografia1
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