LCA Endocrinologie

1. LCA Endocrinologie

2. Question 1 : Quel est la justification de l’étude ? • Justification – Rationnel : • La relation entre l’ampleur du risque de cancer primitif de la thyroïde et la dose de radiothérapie reste méconnue. Les résultats ont montré une relation dose-réponse linéaire pour les faibles doses qui semble s’atténuer au-dessus de 10 Gy. • Des études de grande ampleur sont nécessaires pour augmenter le niveau de preuve concernant la forme de la courbe dose-réponse, notamment pour les doses supérieures à 10 Gy, où l’effet cytolytique touchant les tissus thyroïdiens est plus probable.

3. Question 2 : Quel est l’objectif de l’étude ? • Dans l’introduction, l’objectif sous-entendu est de définir la forme de la relation dose-effet entre radiothérapie et risque de cancer chez des personnes ayant eu un cancer dans l’enfance notamment pour les fortes doses (> 10 Gy) • Dans le résumé On trouve comme objectif : Quantifier le risque de cancer de la tyroïde après un premier cancer traité par radiothérapie et chimiothérapie dans l’enfance.

4. Question 3 : Quel est « l’objet » de l’étude (dans quel champ de l’épidémiologie ou de la recherche clinique) ? • La question de recherche se trouve dans le champ de l’étiologie • il s’agit de mettre évidence et de quantifier la relation entre un facteur de risque : exposition aux radiations de la zone thyroïdienne dans l’enfance et la survenue d’un évènement : cancer de la thyroïde plus de 5 ans après la radiothérapie

5. Question 4 : Quel est le type de l’étude (design d’étude) ? est-il adapté à la question posée ? • Le type (ou design) de l’étude : C’est une étude de type Cas témoin nichée dans une cohorte, elle fait partie des études épidémiologiques observationnelles analytiques (ou étiologiques ou de causalité) • Oui, l’étude Cas témoin est adaptée aux études étiologiques. • Rappel sur le niveau de preuve dans les études observationnelles par niveau de preuve décroissant : • Cohorte prospective > cohorte historique > cas-témoin nichée dans une cohorte >> cas-témoin.

6. Question 5 : Quel(s) est (sont) l’ (les) avantage(s) de ce type d’étude par rapport à l'étude cas-témoin ? Avantages théoriques : • moins de risque de biais de sélection différentiel entre cas et témoins car les cas sont issus de la même population que les témoins* • moins de risque de biais de survie sélective, on a potentiellement tous les cas incidents (exhaustivité des cas, sauf perdus de vue) comme dans une cohorte (on peut les avoir aussi dans une cas-témoins incidente..) et on a eu plus de possibilité pour limiter les perdus de vue* • moins de risque de biais de mesure de l’exposition (biais de mémoire) car l’exposition a été recueillie avant la survenue de la maladie étudiée • meilleure qualité des données, on a des données même chez les cas décédés

7. Question 5 : Quel(s) est (sont) l’ (les) avantage(s) de ce type d’étude par rapport à l'étude cas-témoin ? • En pratique = avantages d’une étude de cohorte, possible car l’étude cas-témoin est constituée dans une cohorte. • vérifier que les biais possible qui peuvent survenir dans une étude de cohorte ont bien été prévus et évités • Pas de précision sur les suivis, nb de perdus de vue = biais possible de sélection • biais de survie sélective, on n’a pas l’assurance d’avoir l’exhaustivité des cas, donc ce biais est possible. • risques de biais sont bien moindres dans l’étude cas-témoin nichée dans une cohorte que dans les études cas-témoins simples.

8. Question 5 : quel autre type d’étude aurait pu être proposée • Étude de cohorte qui présente le plus fort niveau de preuve dans le domaine des études observationnelles MAIS faisabilité problématique : 72 cas / 14 000 présentée dans l’introduction est une incidence très faible. • Donc cohorte prospective très difficile (suivi de plus de 10 000 personnes sur 14 ans) • Etude de cohorte historique (appelée aussi cohorte rétrospective) beaucoup plus rapide qu’une cohorte prospective mais nécessite que des dossiers de bonne qualité soient disponibles. Ici, le niveau de preuve ne serait pas très différents de celui de l’étude cas-témoin nichée dans cette cohorte historique.

9. Question 6 : Quel(s) est (sont) le(s) facteur(s) de risque étudiés, comment est (sont) il(s) mesuré(s) ? • Facteur de risque principal étudié (objectif principal) = dose cumulée de radiothérapie dans la zone de la thyroïde avant l’âge de 21 ans • Autres facteurs de risque pris en compte: radiothérapie hypophysaire,chimiothérapie, • Données recueillies de façon prospective, mais extraites rétrospectivement • Pour chaque patient et ses témoins calcul de la dose totale de radiothérapie, en excluant les doses reçues dans les 5 ans précédant le cancer de la thyroïde (ou la date équivalente pour les témoins). • Dose totale, dose thyroide, hypophyse, ddossiers de radiothérapie relatifs au cancer initial, obtenus à l’aide d’extractions standardisées des données • Chimiothérapie: Oui-non, dose cumulée par type de chimiothérapie • Ne parlent pas des deuxièmes chimiothérapies éventuelles

10. Question 7 : Critère de jugement • Survenue d’un cancer de la tyroïde confirmé par l’anapath. • Il n’y a pas de suivi prospectif régulier des tumeurs de la thyroide, seulement deux enquêtes « transversales » en 96 et en 2000. (voir discussion sur les biais dans la réponse à la question 5.

11. Question 8 : Population étudiée • Un échantillon de cas de cancers de la thyroïde et de témoins sans cancer de la thyroïde issus d’une cohorte de 14000 enfants qui a eu un cancer avant l’âge de 21 ans. Ils ont eu un KC entre 1970-86 et ont survécu pendant au moins 5 ans. • Biais de sélection ? à l’inclusion non, mais attention au suivi. En fait, quand la cohorte a été constituée, elle n’était pas prévue pour être suivie. Ensuite deux suivis ont été réalisés sous la forme d’enquêtes transversales, ainsi chaque patient a deux dates de suivi. • Le risque est donc le nombre de perdus de vue notamment entre la date d’inclusion et le premier questionnaire de suivi • Critères de sélection des cas : les sujets ayant développé un cancer primitif de la thyroïde diagnostiqué au moins 5 ans après une tumeur infantile initiale. les cancers de la thyroïde étaient confirmés par les pathologistes du CCSS (n=72).

12. Question 8 : Population étudiée • Critères de sélection des témoins : • Les témoins ne présentaient aucun cancer de la thyroïde et leur thyroïde était intacte. • Ils étaient sélectionnés par échantillonnage stratifié, randomisé selon un ratio de 4 témoins pour 1 cas, appariés selon le sexe, l’âge au moment du diagnostic du cancer primitif initial (la différence d’âge avec le cas ne devait pas excéder deux ans) et l’intervalle de suivi (les témoins devaient avoir survécu à leur cancer primitif initial et avoir présenté un risque de cancer de la thyroïde au moins jusqu’à l’âge qu’avait leur cas apparié lorsque son cancer de la thyroïde a été diagnostiqué). • Si aucun des quatre témoins appariés à un cas ne présentait une tumeur primitive initiale identique à celle du cas, on sélectionnait alors un cinquième témoin selon les critères suivants : type de cancer initial, sexe, âge au moment du diagnostic et survie. Ils étaient inclus uniquement dans les analyses portant sur les cas et les témoins qui présentaient le même type de cancer initial.

13. Question 9 : Citer quelques facteurs de confusion potentiels qui ont été pris en compte par les auteurs • Facteurs de confusion potentiels • facteurs de risques potentiels ou connus de cancer de la thyroïde. Il peuvent se comporter comme facteurs de confusion • L’âge, le sexe sont des facteurs de confusion universels qu’il faut toujours prendre en compte. • Dans l’analyse concernant l’objectif principal c'est-à-dire le lien entre dose d’irradiation et risque de cancer, les facteurs qui peuvent se comporter comme facteurs de confusion sont l’âge, le sexe, la chimiothérapie, les doses ultérieures de radiothérapie, la durée de suivi depuis le premier cancer. • Il existe deux façons de prendre en compte ces facteurs et d’éviter qu’ils apportent de la confusion dans l’étude de la relation entre radiothérapie et cancer de la thyroïde : l’appariement dans l’étude ou l’ajustement dans l’analyse statistique. • Ici les cas et les témoins sont appariés selon le sexe, l’âge au moment du diagnostic du cancer primitif initial (la différence d’âge avec le cas ne devait pas excéder deux ans) et l’intervalle de suivi (les témoins devaient avoir survécu à leur cancer primitif initial et avoir présenté un risque de cancer de la thyroïde au moins jusqu’à l’âge qu’avait leur cas apparié lorsque son cancer de la thyroïde a été diagnostiqué). • Et pour une sous-analyse, pour la tumeur initiale identique

14. Question 10 : Analyse statistique Ensemble des cas et des témoins : Analyse de régression conditionnelle pour estimer le risque relatif pour la radiothérapie et la chimiothérapie. La corrélation entre la dose de radiation reçue par un lobe donné de la thyroïde et le risque de cancer de la thyroïde a été modélisé à l’aide de différentes méthodes. Dans un modèle linéaire simple, nous avons évalué la corrélation entre l’augmentation du risque de cancer de la thyroïde et celle de la dose de radiation. Nous avons ensuite évalué la diminution du risque à plus fortes doses à l’aide de modèles linéaires exponentiels. Par ailleurs, nous avons évalué si un modèle linéaire quadratique pouvait mieux définir le risque (accru, décru ou les deux). Cas et témoins atteints du même type de cancer. En ajustant pour le cancer initial, trois groupes : lymphome de Hodgkin, leucémie et autres cancers. analyse séparée des cas et des témoins atteints du même type de cancer initial. • modèle linéaire exponentiel, évaluation de la dose de radiation et du risque de cancer de la thyroïde selon l’âge au diagnostic du cancer initial, le type de cancer initial, le sexe, la période de latence, l’âge atteint et le type de chimiothérapie

15. Question 11 : Résultats • Le nombre de cas et de témoins ayant suivi une radiothérapie pour leur cancer initial est sensiblement le même : Nombres : 91% versus 76%...tests ? (tableau 2) • La dose de radiation reçue pour la thyroïde chez les cas est supérieure à celle pour la plupart des cancers initiaux chez les témoins (tests ?). Le risque de cancer de la thyroïde augmente avec les doses de rayonnement jusqu'à 20-29 Gy (odds ratio 9 • 8 [95% CI 3 • 2-34 • 8]). • À des doses supérieures à 30 Gy, une chute de la relation dose-réponse a été observée. • Tant l'augmentation que la diminution des risques étaient plus marqués chez les personnes diagnostiquées avec une tumeur maligne avant l'âge de 10 ans que chez ceux âgés de plus de 10 ans. • En outre, la baisse du risque est toujours observée quand les personnes diagnostiquées avec un lymphome de Hodgkin ont été exclus. • La chimiothérapie pour le cancer n'était pas associée à un risque de cancer thyroïdien, et ne modifie pas l'effet de la radiothérapie. • 29 (42%) cas, ont eu un lymphome de Hodgkin, comparativement avec 49 (19%) des contrôles. • 11 (42%) de ceux qui avaient un lymphome de Hodgkin avaient, un cancer de la thyroïde plus petit qu’1 cm par rapport à six (17%) de ceux qui avaient d'autres types de cancer dans l'enfance (p = 0 • 07). • La diminution de l’effet-dose pour le risque de cancer de la thyroïde après exposition des enfants à une radiothérapie sur la thyroide avec des doses supérieures à 30 Gy est compatible avec un effet de cell-killing. Un suivi à long terme des patients qui ont eu un lymphome de Hodgkin pour la détection du cancer de la thyroïde devraient également être entrepris pour les survivants d'un cancer au cours de l'enfance qui ont reçu une radiothérapie sur le thorax ou la tête et du cou région