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Les insulines

Les insulines. Insulinothérapie : histoire. Début 1900 : D rs Banting, Best et Mac Leod isolent une substance hypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiques après ablation de pancréas

corinne
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Presentation Transcript

  1. Les insulines

  2. Insulinothérapie : histoire • Début 1900 : Drs Banting, Best et Mac Leod isolent une substance hypoglycémiante du pancréas de chien qui agit sur les chiens diabétiques après ablation de pancréas • James Collip, chimiste arrive à « purifier » cette substance extraite de pancréas de bœuf • 11 janvier 1922: 1ère injection à Léonard Thomson, 14 ans • Avril 1922: nom de la substance=insuline (latin insula) • 1923 : Compagnie Lilly (USA) et laboratoire Connaught (Toronto) se lancent dans la production industrielle • 1926: cristallisation de l’insuline par JJ Abel • 1934: Hagedorn (pharmacologue danois) fabrique la 1ère insuline au zinc et en 1946 la NPH qui porte son nom • 1951: Novo commercialise des insulines au zinc amorphes, cristallines, de très longue durée d’action (12-18h)

  3. Insulinothérapie : histoire • 1958: Frédéric Sanger découvre la séquence d’acides aminés de l’insuline de boeuf (prix Nobel) • Fin des années 1970: insulines monocomposées (Novo); utilisation de l’insuline de porc, de structure plus proche de celle de l’homme • Hémisynthèse de l’insuline humaine à partir de celle du porc (1 acide aminé diffère) • 1979: fabrication par génie génétique (Lilly) avec E. coli • 1986: génie génétique avec Saccharomyces (Novo) • Fin des années 1990: analogues de l’insuline: rapidité d’action • 2006 : insuline inhalée

  4. Insulinothérapie : histoire

  5. Insulinothérapie : histoire

  6. Les nouvelles insulines • Analogue lent : insuline détémir : LEVEMIR® (NovoNordisk) : stylos (flexpen) 3 ml, cartouches 3 ml; délai d’action : 1 heure; Cmax : 6-8 heures; durée d’action : 12 à 24 heures • Analogue rapide : insuline glulisine : APIDRA ® (Sanofi-Aventis) : flacons 10 ml, stylos 3 ml (optiset), cartouches 3 ml • Insuline humaine par voie inhalée : EXUBERA ® (Pfizer) : 1 (3 UI) ou 3 mg (8 UI) d’insuline humaine

  7. Début d’action environ 15 minutes Agissent 4 à 6 heures Limpides Durée d’action dose dépendante Les insulines humaines rapides

  8. Les analogues rapides • Début d’action quelques minutes • Durée d’action 2 à 6 heures, peu dose dépendante • Limpides • Meilleur contrôle des glycémies postprandiales • Moins d’hypoglycémies à distance des repas

  9. Délai d’action : 30 à 45 min Durée d’action : 10 à 16 heures Action plus importante au cours des 6 premières heures Aspect laiteux, homogénéiser avant injection Protamine : fixation d’une quantité précise d’insuline (saturation des sites de fixation) mélanges avec insulines rapides Insulines zinc plus commercialisées Les insulines intermédiaires

  10. Les insulines humaines intermédiaires

  11. Début d’action : 1 à 2 heures Durée d’action : 12 à 24 heures Limpides Les analogues lents

  12. Prêt à l’emploi ou non Insuline NPH + insuline ou analogue rapide (LANTUS+APIDRA?) Durée d’action 12 heures environ Chiffre indiqué = % insuline rapide Intérêt du mélange fait soi-même = adapter séparément les doses d’insuline rapide et intermédiaire Les mélanges d’insulines

  13. Les mélanges d’insulines

  14. Les sites d’injection

  15. L’insuline détémir : LEVEMIR ®

  16. L’insuline détémir : LEVEMIR ® • Novo Nordisk • 2ème analogue lent mis sur le marché • Biotechnologie à partir de Saccharomyces cerevisiae • Différences avec insuline humaine : thréonine en position 30, acide myristique (acide gras saturé d’origine végétale) en position B29 • Phénol (conservateur) : excipient à effet notoire • pH : 7,4 • Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant injection • Présentations : stylos (Flexpen), cartouches (Penfill)

  17. Acide myristique se lie à l’albumine dans les 3 compartiments (tissu SC, sang, tissu cible) : 3 espaces de prolongement de durée d’action Meilleure affinité pour les récepteurs à l’insuline que pour l’albumine L’insuline détémir : LEVEMIR ®

  18. Essais cliniques : Type I : versus NPH, en ouvert 9 études et une méta-analyse; 3188 patients Durée : 4 à 6 mois HbA1c (critère principal): non infériorité dans 6 essais, non significatif 1 essai, significatif 2 essais (« p »?) Glycémies à jeun plus basses que pour la NPH (critère secondaire) Moins de variabilité intra-individuelle dans les glycémies à jeun (critère secondaire) Pourcentage de patients à 2 injections/jour? L’insuline détémir : LEVEMIR ®

  19. Essais cliniques : Type II : versus NPH en ouvert 4 études, 1841 patients Durée 4 à 6 mois Metformine (étude 1337) ou traitement habituel sauf glitazone HbA1c (critère principal): non infériorité dans 1 essai, non significatif 2 essais, significatif 1 essai (« p »?) Glycémies à jeun plus basses que pour la NPH dans 2 études (critère secondaire) Moins de variabilité intra-individuelle dans les glycémies à jeun dans 3 études sur 4 (critère secondaire) Pourcentage de patients à 2 injections/jour? L’insuline détémir : LEVEMIR ®

  20. L’insuline détémir : LEVEMIR ® • ↓ hypoglycémies : pas dans toutes les études • Réactions au point d’injection importantes (1,3% versus 0,2% sous NPH : type I et 2,4% versus 1,7% sous NPH : type II) • 11 décès sur 13 ont concerné des patients sous LEVEMIR ® • Moindre prise de poids sous LEVEMIR ® dans toutes les études • Ac anti insuline : EMEA : demande de données à long terme

  21. L’insuline glulisine : APIDRA®

  22. L’insuline glulisine : APIDRA® • Sanofi Aventis • 3ème analogue rapide mis sur le marché • Biotechnologie à partir d’E. coli • Différences avec insuline humaine : lysine en B3 au lieu de asparagine et acide glutamique en B29 au lieu de lysine • Metacresol (conservateur) • pH : 7,3 • Solution limpide, ne nécessite pas de remise en suspension avant injection • Présentations : stylos (Optiset), flacons

  23. L’insuline glulisine : APIDRA® • Essais cliniques : 3 type I, 1 type II • Randomisées, en ouvert, non infériorité • Comparateurs : • Type I : lispro, aspart, insuline rapide humaine • Type II : insuline rapide humaine • Durée : 3 à 8 semaines • Type I : pas de différence en terme d’HbA1c • Type II : • différence significative sur l’HbA1c en faveur de la glulisine (0,16% : impact clinique?) • moins de variabilité des glycémies post prandiales • Tolérance : celle des autres analogues; taux d’hypoglycémies comparables entre les 2 groupes

  24. Variations de l’HbA1c (critère principal) à 26 semaines : ASMR V : type I ASMR IV : type II L’insuline glulisine : APIDRA®

  25. L’insuline inhalée : EXUBERA ®

  26. L’insuline inhalée : EXUBERA ® • Laboratoire Pfizer • Approuvée par la FDA pour le traitement du diabète de type I et II de l’adulte • Ampoules de 1 ou 3 mg d’insuline sous forme de poudre sèche soit approximativement 3 ou 8 UI d’insuline ordinaire injectable SC • Inhalateur : introduction des ampoules; pression sur la poignée du dispositif; libération d’un nuage d’insuline; inhalation; absorption vers les capillaires pulmonaires. • Début d’effet : 32 min • Durée d’action : 387 min (plus que lispro, moins que l’insuline ordinaire) • Essais : pas de différence en terme d’HbA1c chez les type I (versus NPH + insuline ordinaire) et le type II (versus différents ADO)

  27. L’insuline inhalée : EXUBERA ® • Augmentation des hypoglycémies sévères • Taux élevés d’anticorps anti-insuline • Toux légère à modérée : juste après l’inhalation, tend à diminuer avec le temps • Altération des fonctions pulmonaires • Examen des fonctions pulmonaires en début de traitement, après 6 mois puis annuellement • Interrompre le traitement si le VEMS (Volume Expiratoire Maximal par Seconde) diminue de plus de 20% par rapport à la valeur initiale • Satisfaction : bonne : les patients ayant le choix préfèrent en majorité (> 80%) l’insuline la voie inhalée par rapport à la SC • Dispositif d’administration encombrant • Sensibilité à l’humidité : risque de sous dosage • Nécessité de plusieurs prises journalières

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