ÜREME TIBBINDA GÜNCEL YAKLAŞIMLAR SEMPOZYUMU Üreme Tıbbı Derneği 2008

1. ÜREME TIBBINDA GÜNCEL YAKLAŞIMLAR SEMPOZYUMUÜreme Tıbbı Derneği2008

2. PCOS/IVFSorunlar-Sonuçlar Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

3. 1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOS Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

4. PCOS hastalarının bazal araştırmaları yapıldıktan sonraki aşamada uygulanacak ovulasyon indüksiyonlarının hastaya özgü olabileceği unutulmamalılıdır.

5. Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir. PCOS’lu hastalarının kabul edilebilir tedavisi öncelikle ovulasyon indüksiyonudur. • Ovulasyon indüksiyonun en önemli komplikasyonu gonadotropin kullanıldığında %10’luk çoğul gebelik oranıdır.Bu nedenle belkide sorgulanması gereken konu gonadotropin kullanımıdır.

6. Kilo verdirilmesi, anti-estrogen tedaviler (CC ve aromataz inh), exogen gonadotropin ile ovulasyon indüksiyonunda başarı elde edilememişse IVF’e geçilebilir. • IVF yapılmışsa çoğul gebelikten korunmak için tek embryo transferi yapılmalıdır.

7. PCOS’da IVF endikasyonları • Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ uygulamaları • Tubal patolojiler • Evre 3-4 endometriozis • PGD • Male faktör • İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

8. PCOS-IVF’de sonucu etkileyen olumsuz faktörler • Artmış LH düzeyleri • Obeziteye bağlı siklus iptal oranları • Oositlerde “growth differantiation factor-9 (GDF-9)’un abnormal ekspresyonu • OHSS Heijnen, 2006 Mulders, 2003

9. PCOS-IVF • Özellikle PCOS’lu hastaların subfertiliteleri (minimal endometrozis, male faktör) nedeni ile ovulasyon indüksiyonuna eklenen IUI gebelik oranlarını anlamlı derecede arttırmaktadır. • Ayrıca başarısız ovulasyon indüksiyonlarında IUI bir sonraki seçenek olarak dikkate alınmalıdır. Cohlen, 2000

10. Tanı kriterleri I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004

11. PCOS+COH’da;over yanıtının değerlendirilmesi Ovaryan volum ve antral fol.sayımı FSH /LH BMI İnsulin rezistansı Hiperandrojenemi Daha önceki tedaviye verdiği yanıt Imani, 2002 Mulders,2003

12. PCOS ART protokoller • CC+hMG+Antagonist (soft) • Long luteal analog • Dual supresyon (OK + long) • Antagonist • OK + Antagonist

13. Soft protokol uygulamaları CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

14. Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu-PCOS- • Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta. • CC 100 mg/gün (2-7/g). • hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist • Pik serum estradiol, coasting ihtiyacı ve süresi, OHSS sıklığı karşılaştırılmış. Sonuç: CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda OHSS sıklığı ve coasting ihtiyacı daha düşük saptanmış. High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin, 2007

15. PCOS/Long luteal agonist çalışmalar • Dor, 1990 • Urman, 1992 • Homburg, 1993a • Kodama, 1995 • Hardy, 1995 • Sengoku, 1997 • Doldi, 1999 • Mulders, 2003 • Urman, 2004

16. PCOS-IVF Human reproduction update 2006

17. Dor et al.,1990 Urman et al.,1992 Homburg et al.,1993a Kodama et al.,1995 Hardy et al.,1995 Sengoku et al.,1997 Doldi et al.,1999 Mulders et al.,2003 Urman et al.,2004 9 çalışmanın meta-analizi yapılmış. Çalışmalarda PCOS ve kontrol grubu arasında yaş farkı yok. Sadece iki çalışmada kilo ve BMI belirtilmiş. PCOS/IVF Heijnen, 2006

18. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları • Siklus iptal oranları:PCOS’lu kadınlarda IVF siklus iptal oranları kontrol grubuna göre önemli ölçüde yüksektir(%12.8/4.1) OR=0.5 (%95CI) Heijnen, 2006

19. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları • Gonadotropin kullanımı: Kontrol grubu ile aynı Heijnen, 2006

20. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları • Stimulasyon süresi: PCOS’da kontrol grubuna göre daha uzun. Heijnen, 2006

21. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları • Elde edilen oosit sayısı: PCOS’da kontrol grubuna göre daha fazla. Heijnen, 2006

22. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları • Klinik gebelik oranları: PCOS’da kontrol grubuna göre fark yok. Heijnen, 2006

23. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları • Canlı doğum oranları: PCOS’da kontrol grubuna göre fark yok. Heijnen, 2006

24. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları • OHSS: Datalar meta-analiz için yeterli değil. • Çalışmaların çoğunda OHSS sıklığı belirtilmemiş. 19 tedavi siklusunun 2’sinde hastaneye yatışı gerektiren asit ortaya çıkmış. Sadece bir çalışmada hafif-orta OHSS sıklığı %16.6, ağır OHSS sıklığı ise %3.9 olarak belirtilmiş. Heijnen, 2006

25. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları İmplantasyon ve çoğul gebelik: • Çalışmalarda implantasyon oranları verilmiş ancak meta-analiz için yeterli bulunmamış. • Sadece iki çalışmada çoğul gebelik oranı verilmiş. Heijnen, 2006

26. DUAL SUPRESYONOK + Analog

27. İlk 25 gün OKS • OKS nin bitimine 5 gün kala GnRH agonist • Çekilme kanamasının 3. gününden itibaren low-dose gonadotropin stimulasyonuna dayanan yöntemdir. Damario, 1997

28. Fertilizasyon, implantasyon, klinik ve ongoing gebelik oranlarının arttığı bildirilmiştir. • OHSS oranları düşmektedir. • Dual supresyonla LH/FSH oranlarında düzelme olmaktadır. • Androjen seviyeleri belirgin şekilde düşmektedir. Damario, 1997

29. Fertilizasyon, implantasyon, klinik ve devam eden gebelik oranlarının arttığı bildirilmiştir. OHSS oranları düşmektedir. Dual supresyonla LH/FSH oranlarında düzelme olmaktadır. Androjen seviyeleri belirgin şeklilde düşmektedir. (Özellikle DHEAS) Damario, 1997 OK/GnRHa-PCOS

30. Low-dose gonadotropin stimulasyonu ile birlikte analog öncesi OK kullanımı özellikle yaşamı tehdit eden OHSS’lerin önlenmesi ve gebelik oranlarınının arttırılması açısından önemlidir. Damario,1997 OK/GnRHa-PCOS

31. PCOS/Antagonist çalışmalar • Hwang, 2004 • Bahçeci, 2005 • Ashrafi, 2004 • Kim, 2004 • Ragni, 2006 • Doldi, 2006 Çalışmaların tamamı fix-dose antagonist.

32. PCOS/Antagonist sonuçlar • Antagonist grupta stimulasyon süresi daha kısa. • Gonadotropin miktarı daha düşük. • Antagonist ve agonist gruplar arasında klinik gebelik açısından fark yok. • OHSS sıklığı benzer. Griesenger, 2006 (meta-analysis)

33. PCOS/Antagonist sonuçlar • Antagonist sikluslarda OHSS riski olan hastalarda agonist trigger uygulanabilme şansı var. Griesenger, 2007 Engmann, 2006

34. OK+Antagonist/Agonist • 52 PCOS. • Diane-35/cetrorelix protokol (26) • GnRH agonist long protokol (25) Antagonist Hwang, 2004

35. PCOS/OK+Antagonist Diane + antagonistAgonist HMG amp. 21.6  6.3 25.9  7.2 Stim.süresi(hMG) 9.9  2.1 10.8  2.2 E2/HCG 2159  690 2633  775 Oosit sayısı 16.3  6.4 17.6  5.9 Fert. oranı% 68.7 69.8 İmp. rate% 18 17.7 Gebelik oranı% 37 34.5 Abortus 10 20 OHSS 8 8.3 Hwang, 2004

36. OK+Antagonist/Agonist • İki protokol arasında klinik gebelik sonuçları açısından fark yok. • Diane/cetrorelix protokolde stimulasyon süresi daha kısa, gonadotropin miktarı ve estradiol düzeyleri daha düşük olarak saptanmıştır. • OK+Antagonist protokol, PCOS IVF sikluslarında GnRH agonist kadar hipofizer supresyon sağlamaktadır. Hwang, 2004

37. Antagonist + Metformin /IVF siklus • 40 PCOS’lu kadın(Antagonist + metformin) Grup A(20) Grup B(20) (add metformin) rFSH ampul 186 24 8 hCG günü Serum E2 2400  600 3370  900 Doldi, 2006

38. Antagonist + Metformin IVF cycles • 40 PCOS Grup A(20)Grup B(20) (add metformin) matur oosit 8.41.5 5.01.5 Siklus iptali 1(5) 3(15) OHSS 1(5) 2(15) Sonuç: PCOS, antagonist IVF sikluslarında metformin eklenmesi sonuçları olumlu yönde etkilemektedir. Doldi, 2006

39. PCOS-IVF meta-analiz sonuçları Farklılıklar Artmış siklus iptal oranları Yüksek oranda oosit elde edilme oranları Azalmış fertilizasyon oranları Benzerlikler Klinik gebelik ve canlı doğum oranları kontrol grubu ile aynı. Heijnen, 2006

40. OBEZİTE-IR-PCOS-IVF

41. PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA • Ovulasyon oranı düşük • BMI>35  Gebelik oranı %35 • Multifoliküler gelişim düşük • Siklus iptali yüksek • Gonadotropin rezistansı (+) • Gonadotropin ihtiyacı fazla • Oosit-pickup zor • Abortus oranı yüksekMulders, 2003

42. PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA • Obez olgularda artmış intrafoliküler leptin düzeyleri gonadotropin rezistansına yol açmaktadır. • Obezite, insülin rezistansından bağımsız olarak IVF sonuçlarını olumsuz etkileyebilir. Agarwal, 1999 Fedorcsak, 2000c

43. PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA • Hiperinsülinemi vücut ağırlığından bağımsız olarak gonadotropin rezistansına neden olabilmektedir. • Hiperinsülinemi olanlarda, fertilizasyon ve implantasyon oranları düşüktür. • Hiperinsülinemi olanlarda, lutenize granuloza hücreleri in-vitro daha az progesteron salgılamaktadır. Rice, 2005

44. İNSULİN SENSİTİZE EDİCİ AJANLAR – PCOS İLİŞKİSİ • PCOS’lu kadınlarda metformin açlık insulin seviyelerini düşürmektedir. Ancak BMI ve/veya bel-kalça oranında değişikliğe yolaçmamaktadır. PCOS’lu hastaların bir kısmında oligomenorede düzelme görülmesine rağmen anovulasyon, menoraji ve endometrial hiperplazi riskinde bir değişiklik görülmemektedir. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

45. İNSULİN SENSİTİZE EDİCİ AJANLAR – PCOS İLİŞKİSİ • Ovulasyonda, diyet ve egzersizin sağladığı yarar metformin ve placebo ilekarşılaştırıldığında fark görülmemiştir. • Metformin, obez ya da non-obez sadece glukoz intoleransı olan gruba kullanılmalıdır. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

46. İNSULİN SENSİTİZE EDİCİ AJANLAR – PCOS İLİŞKİSİ • İki randomize kontrollü çalışmada metforminin hem obez hem de normal kilolu PCOS’lu kadınlarda canlı doğum oranını CC ile karşılaştırıldığında BMI>35 olan CC-dirençli olgular dışında arttırmadığı gösterilmiştir. Legro, 2007 Moll, 2006

47. Metformin co-treatmentMeta-analiz / IVF sonuçları Human Reproduction, 2006

48. Metformin, PCOS-IVF’de co-treatment olarak kullanıldığında • Canlı doğum oranları • Stimulasyon süresi • hCG günü estradiol • Toplam oosit sayısına OLUMLU ETKİSİ YOK Costello, 2006

49. Metformin, PCOS-IVF’de co-treatment olarak kullanıldığında • Toplam FSH dozu • OHSS sıklığı METFORMİN GRUBUNDA DAHA DÜŞÜK Costello, 2006

50. Metformin, PCOS-IVF’de co-treatment olarak kullanıldığında • Tek bir çalışmada ongoing gebelik oranlarını arttırdığı öne sürülmekte. Tang, 2006