1 / 25

Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor

Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor. PBF 353 - 2006 Harald Thidemann Johansen. Historisk perspektiv. Tema i farmakologien: Hvordan påvirker kjemiske stoffer biologiske systemer Toksiner..... Syntetisk organisk kjemi... Reseptordefinisjonen : Avgrensning!

colorado-morse
Download Presentation

Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Studiet av legemidlers interaksjoner med reseptor PBF 353 - 2006 Harald Thidemann Johansen

  2. Historisk perspektiv • Tema i farmakologien: Hvordan påvirker kjemiske stoffer biologiske systemer • Toksiner..... • Syntetisk organisk kjemi... • Reseptordefinisjonen : Avgrensning! • Kan vi måle det som skjer? • Ja • Forstår vi det som skjer? • ...Tja?

  3. Tema-listen • Agonistens binding til reseptor (occupancy) • (bedre: ”Ligand”!) • Likevekt? • Ikke-likevekt? • Agonistens respons • ”Full” • ”partiell” • ”invers” • Reversible antagonister • Irreversibel antagonisme • Non-kompetitiv antagonisme

  4. Occupancy • Kan vi forholde oss kvantitativt til i hvilken grad en agonist er bundet til en reseptor?? • Grunnleggende likevekter... • Viktig: pAR kan måles direkte i egne eksperimenter. • Presisering av hva konstantene betyr...

  5. Hvordan forandres occupancy i tid? • Vanligvis tenker man likevekt, men det ligger et tidsaspekt i hvor hurtig effekt på reseptor blir etablert. • Biologisk komplisert: Det kan være tilførsel av stoffet som begrenser...

  6. Partielle agonister • Definisjon : Agonist som ikke kan gi full respons • ”Efficacy” : Hvor effektive er reseptorinteraksjonene?? • Intrinsic activity • Efficacy • Intrinsic efficacy • Hvordan knytte respons til hva som skjer ved den enkelte reseptor?

  7. Inverse agonister • Reseptorer kan være aktive uten at agonist er tilstede • Ligand kan ha affinitet til flere varianter av reseptoren

  8. ANTAGONISME ? • Hva betyr antagonisme? • ”Motvirke”??? • Kjemisk • ”Fysiologisk” • Farmakokinetisk • ”Indirekte”....etc • Her: Antagonisme på reseptornivå!

  9. Hvilke typer reseptorantagonisme? • Reversibel kompetitiv • Irreversibel kompetitiv • Reversibel nonkompetitiv • ”Kompetitiv”: • Agonist og antagonist konkurrerer om samme sete...(?) • ”Reversibel” • Kjemisk likevektstilstand; massevirkningsloven • ”Irreversibel” • Permanent kjemisk inaktivering,....relativt?!

  10. Reversibel antagonisme • Antagonisme kan alltid overvinnes av høye konsentrasjoner av agonist • Logaritmisk dose-responskurve flyttes til høyre, men har samme form. • ”Nøkkel-verdi” : r ; konsentrasjonsratio/dose-ratio

  11. Hvordan beregne verdien r

  12. Utledning av Schilds ligning • Massevirkningslov og reseptorregnskap! • Samme reseptor-occupancy av agonist, gir samme effekt! • Noen ”poenger”: • Vinkelkoefissienten skal være 1.0 ved plotting • Må være gyldig over et stort område

  13. Slik kan det se ut….

  14. Hva skjer med ach-responsen nå?

  15. Hva kan vi bruke dette til? • Karakterisering av antagonisters egenskaper... Nye substanser? • Studier av reseptorer....samme reseptorer eller forskjellige? • Klassifikasjon av agonister... • Ett organ, og en kjent antagonist : ulike agonister skal gi samme KB

  16. Hva viser egentlig dette forsøket?

  17. Schild-plot

  18. Noen potensielle problemer • Uventede effekter av antagonist eller forurensninger.... • Hva er egentlig konsentrasjonen av antagonist? • Hva er egentlig konsentrasjonen av agonist?

  19. Hvordan skal vi forstå dette eksperimentet? NA er agonist Denervert organ Intakte nerver til organ

  20. Irreversibel antagonisme • F.eks. Kovalente reaksjoner med reseptor • Konsekvenser for respons? • Tap av parallellitet • Redusert maks. respons (?) • Tiden spiller rolle... • Kan brukes til å ”merke” reseptorer og anslå reseptorantall. • Kreativ vri: En agonist kan beskytte reseptoren mot en irreversibel antagonist...

  21. Anvendelser av irreversible antagonister • Kan brukes til å anslå KA • Samme ”logikk” som ved Schilds plot • Kan ”visualisere” reseptoroverskudd • Kan beregne graden av reseptoroverskudd... • Beregner occupancy basert på KA og hvilken konsentrasjon som gir 50 % av maksimal effekt • Hvilken fraksjon av reseptorene er okkupert ved 50% respons?

  22. Modell for non-kompetitiv reversibel antagonisme

  23. Reversibel non-kompetitiv antagonisme • Hvordan beregne respons? • Gjelder Schilds ligning? • Over et begrenset konsentrasjonsintervall, ; reseptoroverskudd avgjør!

  24. Hva er forskjellen? Nonkompetitiv reversibel antagonisme Bare agonist Økende antagonistkonsentrasjoner

More Related