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Terapia ipoglicemizzante

Terapia ipoglicemizzante. Trials clinici fondamentali. Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837-53.

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Terapia ipoglicemizzante

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Presentation Transcript

  1. Terapia ipoglicemizzante

  2. Trials clinici fondamentali Intensive blood-glucose control with sulphonlureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837-53 UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) DIABETE TIPO 2 Trattamento intensivo: -25% rischio di complicanze microvascolari

  3. 80-120 100-140 < 6,5% Obiettivi terapeutici GLICEMIA A DIGIUNO GLICEMIA POSTPRANDIALE EMOGLOBINA GLICATA

  4. Atteggiamento vs diabete INTERVENIRE SU ABITUDINI VITA - Suggerimenti nutrizionali - Calo ponderale - Esercizio fisico - Astensione dal fumo MIGLIORARE GLI ALTRI PARAMETR METABOLICI - Riduzione dei lipidi - Riduzione della PA FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ORALI - Secretagoghi - Insulino-sensibilizzanti TERAPIA INSULINICA

  5. Fisiopatologia diabete DEFICIT AZIONE INSULINICA + DEFICIT SECREZIONE INSULINICA Condizioni fondamentali per sviluppo di diabete Meccanismi su cui agiscono ipoglicemizzanti orali

  6. Gli obiettivi fisiopatologici della terapia del diabete di Tipo 2 Ridurre l’insulino-resistenza (fegato/rene, muscolo scheletrico, tessuto adiposo) Ristabilire un appropriato profilo insulinemico (sufficiente secrezione basale e appropriata secrezione post-prandiale, specialmente nelle fasi più precoci susseguenti un pasto) Contrastare la lipotossicità Ridurre la glucotossicità

  7. Fisiopatologia diabete SECRETAGOGHI Alterata secrezione insulinica Ridotta utilizzazione del glucosio Aumentata produzione glucosio FARMACI CHE RIDUCONO INSULINO-RESISTENZA IPERGLICEMIA

  8. Fisiopatologia diabete Iperglicemia a digiuno Legata soprattutto ad aumento produzione epatica di glucosio insulina glucosio Iperglicemia postprandiale glucosio Legata ad alterata soppressione Insulino-mediata) della produzione Epatica glucosio+ ridotta utilizzazione (insulinostimolata) del glucosio da Parte del muscolo. glucosio

  9. SECRETAGOGHI • principale sito d’azione:pancreas • meccanismo: stimolano il pancreas a • secernere più insulina • classi:a)sulfoniluree • b)derivati dalla meglitinide • c)derivati dalla D-fenilalanina • d) incretino-mimetici

  10. Ipoglicemizzanti orali che stimolano la secrezione insulinica • Glibenclamide (Euglucon 5-Daonil) • Gliclazide (Diamicron-Diabrezide) • Glimepiride (Amaryl- Solosa) • Glipizide (Minidiab) • Repaglinide (Novonorm) • Nateglinide (Starlix non presente in Italia)

  11. 1 2 e- voltage- dependent Ca channel 2+ Beta cell insulin secretion glucose Ca -dependent 2+ metabolism + K channel insulin granules ATP/ADP 2+ Ca 3 membrane 4 potential Sur 1 Kir 1 Sulfoniluree insulin ATP-sensitive + K channel

  12. 2. Sito ed affinità di legame 1. Farmacocinetica farmaco Potassium channels Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion 3. Interazione con la cellula 4. Durata del legame Potassium channels farmaco K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell 5. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

  13. Cinetica della attivazione (T1/2-on) e della disattivazione (T1/2-off) dei canali del K ATP-dipendenti T1/2-on T1/2-off 200 160 120 T 1/2 (minutes) 80 40 0 Nateglinide Repaglinide Glyburide Glimepiride Weaver ML et al. Drug Metab Dispos 2001;29:415–21

  14. 2. Sito ed affinità di legame 1. Farmacocinetica farmaco Potassium channels Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion 3. Interazione con la cellula 4. Durata del legame Potassium channels farmaco K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell 5. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

  15. 2. Sito ed affinità di legame 1. Biodisponibilità farmaco Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ GLIMEPIRIDE GLICLAZIDE MR Insulin secretion 3. Durata del legame farmaco 4. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Potassium channels K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

  16. 2. Sito ed affinità di legame 1. Biodisponibilità farmaco Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ GLINIDI Insulin secretion 3. Durata del legame farmaco 4. Tempo di permanenza del farmaco in circolo Potassium channels K+ b-cell farmaco Ca++ Ca++ Potassium channels K+ b-cell Ca++ Ca++ Insulin secretion Insulin secretion

  17. 32 minutes Repaglinide 3–5 hours 45 minutes Nateglinide 2–3 h Durata d’azione 24–72 hours Chlorpropamide 12–24 hours Tolbutamide Glibenclamide < 24 hours Gliclazide 12 hours 12–24 hours Gliclazide MR < 24 hours

  18. Sulfoniluree/Glinidi: quali le differenze ? Glinidi Sulfoniluree • Emivita lunga - Crisi ipoglicemiche • Non riproducono la secrezione • fisiologica • Rischi cardiovascolari • Effetto su glicemia a digiuno • Emivita breve e rapida insorgenza • azione - Meno crisi ipoglicemiche • Riproducono meglio la secrezione • fisiologica • Minori Rischi cardiovascolari • Effetto su glicemia postprandiale

  19. 120 100 80 60 40 20 0 120 100 80 60 40 20 0 20 g glucosio 20 g glucosio IRI plasmatica (µU/ml) IRI plasmatica (µU/ml) –30 0 30 60 90 120 –30 0 30 60 90 120 Tempo (minuti) Tempo (minuti) Diabete mellito di tipo 2: fase precoce della secrezione insulinica nel soggetto sano e nel paziente diabetico Soggetto sano Diabetico di tipo 2 Ward WK, et al. Diabetes Care 1984;7:491–502.

  20. Fisiologia del periodo post-prandiale Rapido e marcato aumento della insulinemia Captazione ed utilizzazione del glucosio glucosio

  21. R x Repaglinide: ‘Early’ insulin secretion 15 placebo glibenclamide (5.0 mg) (pmol/kg/min) repaglinide (1.0 mg ) 10 5 Insulin secretion 0 -15 0 60 120 180 240 Time (min) Owens et al, 1999

  22. Glibenclamide 10 mg (n=50) Nateglinide120 mg (n=51) Placebo (n=51) Effetto della nateglinide in soggetti con Diabete Tipo 2 300 250 200 150 100 50 0 –50 D Insulina (pmol/l) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tempo (ore) Hollander PA et al. Diabetes 2001

  23. KATP channel roles and distribution Therapeutic Physiological Response Tissue/receptors goal stimulus Pancreatic -cells / SUR1 Hyperglycemia Insulin secretion Close channelsin T2D Cardiac muscle / SUR2A Shorten action potential Open channelsin IHD Hypoxia Cardiac work Vascular smooth muscle / SUR2B Hypoxia Muscle relaxation Open channels in IHD neurotransmitters Vasodilatation

  24. Sulfoniluree UTILIZZO Farmaci di seconda linea in aggiunta alla metformina quando non si raggiunge l’obiettivo di HbA1c Prevalente iperglicemia a digiuno CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica Insufficienza renale (si Glimeripide in forme lievi/moderate) IPOGLICEMIA

  25. GLINIDI Farmaci di seconda linea in aggiunta alla metformina quando non si raggiunge l’obiettivo di HbA1c Prevalente iperglicemia postprand. Anche in pz con lieve/moderata IRC UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica Grave insufficienza renale (si in forme lievi/moderate) IPOGLICEMIA

  26. Farmaci che migliorano la sensibilità insulinica principale sito d’azione: fegato, muscolo tessuto adiposo classi: - biguanidi: metformina e fenformina - glitazoni

  27. Metformina migliora la sensibilità insulinica dei tessuti periferici bersaglio dell’ormone: fegato, muscolo, tessuto adiposo In particolare a livello epatico riduce la produzione epatica di glucosio, inibendo la gluconeogenesi

  28. insulina insulina glucosio glucosio Fisiopatologia dell’iperglicemia a digiuno Insulino-resistenza a livello epatico metformina

  29. Trials clinici fondamentali Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:854-63 UNITED KINGDOM PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) METFORMINA -42% mortalità per diabete -39% rischio infarto -41% rischio stroke

  30. METFORMINA UTILIZZO Prima scelta in Diabete tipo 2 Obesi e Sindrome Metabolica. Iperglicemia digiuno In associazione con tutti gli OHA CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica Insufficienza renale Condizioni di ipossia: Insufficienza respiratoria Scompenso cardiaco Acidosi lattica in 90% dei casi

  31. Glitazoni migliorano la sensibilità insulinica dei tessuti periferici bersaglio dell’ormone: fegato, muscolo, tesuto adiposo In particolare a livello di muscolo e tessuto adiposo, aumenta iltrasporto di glucosio, all’interno delle cellule

  32. Effetti dei Tiazolidinedioni • Agonisti dei PPR gamma, fattori di trascrizione nucleare che favoriscono la differenziazione dei fibroblasti in piccoli adipociti più sensibili all’azione dell’insulina • captazione del glucosio • della lipolisi • concentrazione plasmatica di FFA

  33. Effetti dei Tiazolidinedioni utilizzazione del glucosio • Stimolano la sintesi di GLUT4 • Riducono la neoglucogenesi per • minore disponibilità di FFA

  34. GLITAZONI Diabete tipo 2 con prevalente insulino-resistenza Iperglicemia post-prandiale (con moderata glicemia a digiuno) Monoterapia Associazione con Metformina (quando Met inefficace) Associazione con SU (se intolleranza metformina) UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Insufficienza epatica (non iniziare se ALT >2.5 v.n.) Scompenso cardiaco( > ritenzione idrica ) Associazione insulina Aumento di peso Edema periferico

  35. Inibitori -glicosidasi intestinale ACARBOSE Inibisce azione enzimi deputati scissione carboidrati complessi in semplice Riduce glicemia post-prandiale in misura proporzionale in dieta quantità carboidrati

  36. Inibitori a-glicosidasi intestinale In associazione altri ipoglicemizzanti (insulina) quando necessario correggere persistente iperglicemia postprandiale UTILIZZO CONTROINDICAZIONI Ernia iatale Gravidanza ed allettamento Effetti gastrointestinali

  37. La famiglia delle incretine Terapie incretiniche Agonisti del recettore del GLP-1 Inibitori di DPP-4, es. sitagliptin, vildagliptin Terapie exendin-based, es. exenatide Analogo del GLP-1 umano, es. liraglutide

  38. PROGLUCAGONE GLP-1 • prodotto da cell. L della mucosa della parte distale del • piccolo intestino e colon • secreto in risposta ad ingestione di carboidrati e lipidi

  39. The Multiple Actions of GLP-1 CNS: promotes satiety and reduction of appetite Liver:reduces hepatic glucose output by inhibiting alpha cell secretion of glucagon Stomach:slows gastric emptying Beta cell: stimulates glucose-dependent insulin secretion inceases gene expression of key beat cell genes increases beta-cell mass (in animal models) Alpha cell:inhibits glucagon secretion Flint A et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520 Larsson H et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422 Nauck MA et al., Diabetologia 1996, 1546-1553 Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159–169.

  40. Gs [Ca 2+] stores Sulfonylureas Trigger K + Glucose ATP - Mitochondrial Metabolism Ca 2+ [Ca 2+] GLP-1 - cAMP PKA + Potentiator Insulin

  41. Native GLP-1 is rapidly degraded Human ileum, GLP-1 producing L-cells Capillaries, Di-Peptidyl Peptidase-IV (DPP-IV) GLP-1 is a substrate for neutral endopeptidase (NEP) that has a preference for smaller peptides Double immunohistochemical staining for DPP-IV (red) and GLP-1 (green) in the human ileum

  42. GLP-I 1. Aumenta la produzione e la secrezione insulinica in risposta al glucosio, in modo strettamente dose-dipendente 2. Riduce la secrezione di glucagone, rallenta lo svuotamento gastrico e induce sazietà 3. Effetto “autolimitante” quando la glicemia si normalizza 4. Emivita breve (2-5 min); necessità di analoghi ad azione prolungata (esendina, in sperimentazione)

  43. Effects of GLP-1 on Βeta Cells • Acute: • Enhances glucose-dependent insulin secretion • Subacute*: • Stimulates transcription of proinsulin and biosynthesisof insulin • Increases expressions of Glut-2 and glucokinase • Chronic*: • Stimulates proliferation and neogenesis of beta cells from precursor ductal cells

  44. What is known about GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors GLP-1 receptor agonists Pure GLP-1 effect Pharmacological levels of GLP-1 Not limited by endogenous secretion Enhanced efficacy Some nausea Weight loss Injection DPP-4 inhibitors GLP-1 and GIP enhanced Increased levels of GLP-1 in physiological range Limited by endogenous secretion Moderate efficacy Well tolerated No weight change Oral GIP, gastric inhibitory peptide

  45. GLP-1 analogs

  46. Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes Fehse F, J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov

  47. Consensus Statement ADA/EASD 2009: Algoritmo terapeutico del DMT2 Tier 1: well validated core therapies Lifestyle + Metformin + Intensive insulin Lifestyle + Metformin + Basal insulin Diagnosis: Lifestyle + Metformin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Step 1 Step 2 Step 3 Tier 2: Less well validated core therapies Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea a Lifestyle + Metformin + Pioglitazone (No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss)‏ Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist b (no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting )‏ Lifestyle + Metformin + Basal Insulin Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

  48. GLINIDI:Prandial Glucose Regulators - Riproducono meglio la secrezione fisiologica - Emivita breve - Meno crisi ipoglicemiche - Minori Rischi cardiovascolari

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