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  1. Formes digestives des porphyries Journée de DESS, 8 octobre 2004 . Marion S Service du Pr Sahel, Marseille

  2. Introduction porphyries hépatique Érythrocytaire Aigues chroniques

  3. Physiopathologie (1) glycine SuccinylCoA ALAsynthetase ALA ALAdeshydrase Porphyrie de Doss PDG Porphyrie aigue Intermittent (PAI) NV PBGdesaminase - UROgène I UROgene III synthetase Maladie de Günther UROgène III Porphyrie cutanée Tardive (PCT) C UROgene decarboxylase COPROgène Coproporphyrie COPROgene oxydase NV+C PROTOgène PROTOgene oxydase NV+C Porphyrie variégata PROTOine Fer 2+ Ferrochélatase Protoporphyrie HEME Utilisé par Cytochrome P450

  4. Physiopathologie (2) • Porphyrie = déficit de 50% d’une des enzymes de la chaîne de synthèse de l’hème • ALA • PBG gURO+porphobiline • Autres… • Atteinte neurologique Déficit en hème Accumulation des métabolites Rétrocontrôle Effet toxique élimination des urines Accumulation des précurseurs ? • hème g perturbation • neurotransmission

  5. Porphyrie aigue( PA )

  6. PA : épidémiologie • Maladie génétique AD à pénétrance variable • Porphyrie aigue intermittente : la plus fréquente • Prévalence mutation : 1/1650 • Formes symptomatiques : 1 à 8/100 000 • 80% des porteurs resteront asymptomatiques Nordmann et al, J interne med, 1997.

  7. PA : clinique • Tableau peu spécifique : • Femme en période prémenstruelle (80% sont des femmes entre 15 et 45 ans) • Douleur abdominale aigue (95%) • Tbles digestif : vomissement, constipation (85 à 90%) • Dysautonomie végétative : • Tachycardie (70%) • HTA (36%) • Tbles psychiatriques (25%) • Signes neurologiques = facteur de gravité (25%) Kappas et al, The metabolic basis of inherited diseases,1995 • Rechercher des antécédents ou présence de manifestations cutanéesg P. variegata/coproP

  8. PA : éléments diagnostiques • Suspicion clinique : • Crises itératives • Facteur déclenchant a interrogatoire policier • Anesthésie/prise de médicaments (35% déclenché la première crise) Deybach et al, gastroenterol clin biol, 1994 • alcool, stress, jeûne, fatigue… • Urines porto • = oxydation des porphyrinogènes en porphyrine • Suspicion biologique : hypoNa+

  9. PA : diagnostic biologique glycine SuccinylCoA • Dosage des dérivés dans les urines • et les selles ALA (pré) PDG (pré) PAI UROgène I (U) UROgène III (U) COPROgène (C) Copro.P PROTOgène (P) P variegata PROTOine HEME • Dosage enzymatique • g problème des formes non érythrocytaires

  10. PA : diagnostic génétique • Recherche chez le cas index • Enquête familiale • Arbre généalogique • Dépistage des sujets porteurs • Diagnostic prénatal * Pop blanche d'Afrique du sud

  11. PA : traitement de la crise (1) • A débuter dès confirmation biologique • Hospitalisation en urgence (en réa si atteinte neurologique a risque de paralysie respiratoire) • Éliminer les facteurs déclenchants • Traiter la douleur : analgésique morphinique • Calmer l'anxiété : chlorpromazine • Dysautonomie invalidante : bBloquant • Boissons sucrées/ perfusion sérum glucosé (G10%) • Traitement spécifique : NORMOSANG®

  12. PA : traitement de la crise (2) • Normosang® • Hémine extrait de sang humain • Corrige le déficit en hème • m des précurseurs par rétrocontrôle • A administrer le plus précocement possible • Résultats : • Clinique : effet bénéfique - accélère la guérison - évite l'aggravation • Biologique : m précurseurs dès la 12ème heure récupération de l'activité cytP450 Mustajoki et al, arch. intern. med.,1993 • A noter : analogue de la LH-RH

  13. PA : traitement préventif • Éviction des facteurs déclenchants • Médicaments • Situations à risque • Dépistage familial • Dosage des précurseurs ( 66% des porteurs ont des précurseurs normaux) • Dosage enzymatique (à partir de 6 mois) • Mutation génétique

  14. PA : évolution • Mortalité • ~ 20% de mortalité Jeans et al, Am J Med Genet, 1996 Kauppinen, Ann Med,1996 • Augmente le risque de CHC (k1%) • Échographie et dosage de aFP ts les 6 mois Statistique du centre français des porphyrie • De la crise • Amélioration rapide si abs de signes neurologiques • Si signes neurologiques : • Séquelles possibles • Régression en 12 à 18 mois

  15. PA : CAT Douleurabdominale Autre diagnostic SUSPECTER LE DIAGNOSTIC Femme prémenstruelle Autres signes associés urines porto non nég Signes cutanés Oui Confirmation biologique Dosage des précurseurs urinaires Facteur déclenchant? Traitement de la crise Traitement préventif Diagnostic étiologique Étude génétique Enquête familiale

  16. Porphyrie cutanée tardive( PCT )

  17. PCT : épidémiologie • Relativement fréquent • 1/1000 en Mongolie • 1/25 000 aux États-Unis • Déficit en UPG-D Forme sporadique( 65 à 90%) = déficit en UPG-D hépatique Nordmann , hépatol clin, 1993 Forme familiale (15 à 18%) AD = déficit en UPG-D dans toutes les cellules Bonnetblanc 1989

  18. PCT : clinique • Atteintes dermatologiques • Fragilité cutanée • Photosensibilité • Bulles séreuses ou hémorragiques • Atteintes hépatiques : cirrhose • URINES PORTO • Recherche de facteurs associés • Alcool • Prise de médicaments

  19. PCT : biologie • Confirmer le diagnostic • Bilan hépatique • Précurseurs urinaires normaux • Uroporphyrine et coproporphyrine urinaires • UroP/coproP > 3 • Diagnostic de la forme • Dosage de UPG-D érythrocytaire • Normal g sporadique • m de 50% g familiale • Bilan biologique associé • NFS, bilan ferrique, sérologie hépatite C, B, A, VIH • aFP (si cirrhose ou atteinte > 10 ans)

  20. PCT : histologie • Ponction biopsie hépatique • Si doute diagnostic devant une atteinte hépatique • Stéatose, sidérose, inflammation portale • Cristaux uroporphyrine en aiguille (50%) • Cirrhose, fibrose • CHC • Biopsie cutanée • Décollement sous épidermique

  21. PCT : traitement • Suppression alcool, des médicaments en cause • Spécifique : • Saignées g rémission en 6 à 12 mois Rocchi, Dermatologica, 1991 • Desferroxamine : desferal® efficacité similaire aux saignées • Anti paludéen de synthèse : chloroquine® • Ttt associés • Photo protection • Vaccination VHB/VHA • ttt de l'hépatite C • Enquête familiale • dosage de l'UPG-D érythrocytaire

  22. PCT : CAT Homme >40 ans Svt alcoolique chronique Femme ou homme 15 – 35 ans Atteinte dermatologique PCT familiale PCT sporadique Urines porto Précurseurs k P.Variegata? coproP? Dosage des précurseurs Porphyrines urinaire et fécale Précurseurs normaux uroP/coproP urinaire>3 Dosage de UPG-D érythrocytaire UPG-D normal UPG-D m (50%) Enquête familiale Recherche facteurs associés

  23. Conclusion • PA • Pathologie grave par atteinte respiratoire • Urgence médicale • Conséquence de l'absence de diagnostic +++ g précipite l'atteinte neurologique par : • Traitement inadapté de la douleur • Chirurgie abdominale et AG (risque de majoration) • Diagnostic psychiatrique abusif • PCT • Pathologie associée à d'autres atteintes hépatiques • Potentialise le risque de cirrhose/CHC • Traitement spécifique