Súlyos colitis ulcerosa és biológiai terápiája - esetismertetés -

1. XVIII. Pest Megyei Orvosnapok Budapest 2009. november 5-7. Súlyos colitisulcerosa és biológiai terápiája - esetismertetés - dr. Lőrincz Magdolna, dr. Kleszky Miklós, dr. Szalóki Tibor Jávorszky Ödön Kórház Vác

2. A colitis ulcerosa a vastagbél és a rectum visszatérő fekélyes gyulladásos betegsége. Jellemzően distalis folyamat Tünetei:véres hasmenés, görcsös hasifájdalom, étvágytalanság és testsúlycsökkenés Szövettani szempontból a nyálkahártya diffúz, fekélyes gyulladása cryptaabscessusokkal, gyulladásos infiltrációval. Akehelysejtekszáma csökkent. Colitisulcerosa

3. Súlyos: • 6 ≤ székletürítés/nap, vérzés • testhőmérséklet ≥37,5 °C • tachycardia: P>90/min • Anaemia: hgb<7.5 g/dl • süllyedés>30 mm/h Enyhe: • székletürítés<4/nap, ritkán jelentkező enyhe vérzés • láz, tachycardia nincs • mérsékelt anaemia • süllyedés<30 mm/h Középsúlyos Colitisulcerosa Súlyossági fokai

4. Súlyos Colitisulcerosa

5. Típusos extraintesztinális manifesztációk: • szem:anterior uveitis, episcleritis/scleritis • mozgászervi: perifériás arthritis (I. típ.: pauciarticularis, II. típ.: polyarticularis) axialis arthritis: sacroileitis, spondylitis • hepatobiliaris: cholangitis, PSC, reaktív NASH, cholelithiasis • bőr Colitisulcerosaextraintesztinális manifesztációi

6. Egyéb extraintesztinális manifesztációk: • csontrendszer: osteoporosis • haematológiai: anaemia, neutropaenia • thromboemboliás: coagulopathia, thrombophilia • neurológiai: periferiás neuropathia, epilepsia, stroke • autoimmun kórképek: vasculitis (PAN, TAA, GCA), dermatomyositis, SLE • pancreas: pancreatitis, pancreas insuff. • vese: nephrolithiasis, interstitialis nephropathia, cystitis • tüdő: vasculitis, fibrotizáló alveolitis • szív: myocarditis, pericarditis • amyloidosis • malignitás: NHL, myelodysplasia Colitisulcerosaextraintestinalis manifesztációi

7. A bőrmanifesztációkincidenciájaCrohn-betegségben 15-20%, colitisulcerosában 10% Az IBD-hez asszociált bőrelváltozások két fő csoportja: Specifikus laesiok: •szoros összefüggést mutatnak a bélbetegséggel, •Szövettanilag a belekéhez hasonló granulomatosus gyulladás képét mutatják /perianalisfistulák, abscessusok, oralisCrohn-betegség, metastaticusCrohn-betegség, cheilitisgranulomatosa/ Gyulladásos bélbetegségek bőrtünetei

8. Reaktív laesiok: az átlagnál gyakrabban fordulnak elő gyulladásos bélbetegségben, de egyéb szisztémás betegséghez is társulhatnak •pyodermagangrenosum •erythaemanodosum •pyostomatitisvegetans •sweet-szindróma •szájnyálkahártya aphták •vesiculopustulariseruptio •vasculitisek Gyulladásos bélbetegségek bőrtünetei

9. ESETISMERTETÉS • K.I. 41 éves férfibeteg ▪ Anamnézisében lényeges megbetegedés nem szerepel ▪ 1996 óta ismert, rectumot valamint a colon sigmoideumot érintő colitis ulcerosa (endoscopia + szövettan) ▪ Kezdetben per os sulfasalazint ill. mesalazint szedett ▪ Systemas ill. oralis szteroid terápiában 1997 január óta részesül (rectalis alkalmazás az incontinentia miatt nem volt lehetséges) ▪ Állapota gyakran fluktuált, gyakori vérzéses panaszok → max. dózisú azathioprine ▪ Időközben cataracta, osteopenia, hypertonia alakult ki

10. ESETISMERTETÉS • BŐRTÜNETEK: • 1990 óta több alkalommal kezelték bőrgyógyászaton alsó végtagi bőrelváltozások miatt („mycosis, ekzema”) • 2006: alsó végtagi ulcerativ elváltozások progressziója → Dg: pyoderma gangrenosum • Lokalis kezelés és per os ofloxacin terápia (lényegi javulás nem volt, a bőrelváltozások a beteg életminőségét jelentősen befolyásolták) • GYÓGYSZERVIZSGÁLAT: • A beteget 2006 októberében gyógyszervizsgálatba randomizáltuk • vizsgálatban visilizumab hatását vizsgáltuk súlyos, steroid refracter colitis ulcerosában • A beteg két egymást követő napon 375 mcg visilizumabot kapott (5 mcg/tskg) iv. • Mellékhatás: láz (cytokin release syndrome)

11. Pyodermagangrenosum • kezelés előtt:

12. Pyodermagangrenosum

13. •Brunsting és mtsai írták le 1930-ban •Legismertebb IBD-vel asszociált bőrbetegség •Etiológiája ismeretlen (autoimmun, abnormis neutrofil kemotaxis?) •Az esetek közel 50-78%-ában szisztemás betegséghez társul - IBD - Rheumatoid arthritis - Myeloproliferativ betegség - Malignoma - SLE - bakteriális/vírus infekció •A betegek 36-50%-a IBD-ben szenved - Colitis ulcerosában 1-2%, Crohn-betegségben 0,5% az előfordulása •Leggyakrabban az IBD aktív fázisában alakul ki, de évekkel megelőzheti az első béltüneteket, sőt felléphet total colectomia után is •Jellemző laborlelete nincs Pyodermagangrenosum

14. Makroszkóposan: •leggyakrabban az alsó végtagokon jelentkeznek livid vörös csomó vagy abscessus formájában •gyakran különböző traumák hatására alakulnak ki (contusio, rovarcsípés) •az elsődleges jelenségek gyorsan szétesnek, majd livid szegéllyel terjedő fájdalmas ulcerációkká alakulnak •szegélye multiplex kis abscessusokkal tűzdelt •fekélyalap necrosissal fedett Mikroszkóposan:neutrophil dermatosis képe (nem specifikus) Pyodermagangrenosum

15. Diagnosztika: • hisztológia nem specifikus (inkább más betegségek kizárását szolgálja) • kórelőzmény és fizikális vizsgálat (GI, izületi betegség vagy malignoma jelei, trombofília tünetei) • tenyésztés • laborvizsgálat (vérkép, vizelet, máj-, vesefunkció, protein elektroforézis, coaguláció vizsgálata – beleértve az antifoszfolipid At szűrést- , cryoglobulin, ANCA, ANA, RF, hepatitis szerológia) • mellkas RTG (fertőzés, szisztémás vasculitisek pulmonális érintettsége) • colonoscopia (a PG-s esetek felében colitis ulcerosát találunk!!) • Peristomalis PG esetében malignitás is felmerül Pyodermagangrenosum

16. KEZELÉS 1.- lokális kezelés •ulcusokra nedves gézlapok •agresszív debridement nem javasolt, a folymat romlását is okozhatja (alkalmazása kiterjedt necrosis esetén lehet indokolt) •lokális tacrolimus, pimecrolimus, szteroid, nikotin, cromolin-Na kerültek kipróbálásra szerény eredménnyel (főleg enyhe vagy korai esetekben voltak sikeresek) •próbálták szteroid inj. helyi adását is, de ilyenkor jelentős rizikó a romlás lehetősége is •ha a tenyésztés Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokat mutat, ezek általában nem pathogének, így nem szükséges antibakteriális kezelés Pyodermagangrenosum

17. 2.- szisztémás kezelés (2. táblázat): Pyodermagangrenosum

18. 3.- Újabb terápiás lehetőségek: •granulocyta és monocyta apheresis → a kezelés hatására a gyulladásos cytokinek közül az Il és a GCSF szintje csökken, ennek alapján felmerül, hogy a fentiek részt vehetnek a PG kialakulásában •biológiai kezelés (infliximab,visilizumab?) Pyodermagangrenosum

19. salazopyrin és aminoszalicilátok • szteroid • budenosid • cyclosporin • azathioprin • 6-mercaptopurin • methotrexat • antibiotikumok, probiotikumok, enterális táplálás Colitisulcerosa terápiája

20. Biológiai terápia: • anti TNF-α szerek: infliximab, CDP571, CDP870, adalimumab, etanercept • antiinflammatorikuscytokinek: IL-10, IL-11 • sejtadhézió gátlók: natalizumab, MLN-02, ISIS 2302 (alicaforsen) • Th1 polarizáció gátlók: anti-IL-12, anti-interferon-γ (fontolizumab) anti-IL-18 • anti-CD3: visilizumab • növekedései faktorok: somatotropin, epidermalgrowthfactor, keratinocytagrowthfactor Colitisulcerosa terápiája

21. VIsilizumab •Humanizált monoclonalis At (IgG2) • A T-dejtek felszíni CD3 regiójának epsilon láncához kötődik • Az Fc regióban két aminosavat megváltoztattak (FcγR-hoz való kötődés csökken) Visilizumab molekula szerkezete

22. eredmény •A kezelést követő hónapokban mind a colitisulcerosa, mind a pyodermagangrenosum jelentős javulást mutatott •MTWSI a kezdeti 15-ről két hónap alatt 8-ra csökkent •Hat hónap múlva a pyodermagangrenosum csaknem teljesen behámosodott • A későbbiekben a colitisulerosa ismételten progrediált (egy év múlva MTWSI: 14) • Bőrtünetek másfél évvel a kezelést követően sem jelentkeztek • A beteg életminősége jelentősen javult

23. eredmény • hat hónappal a kezelés után:

24. Pyoderma gangrenosum estében gondolni kell egyéb szisztémás alapbetegségre is, mely az esetek felében jelen van. • Leggyakrabban IBD, myeloproliferatív betegségek valamint arthritis fordul elő. • A PG diagnózisa nem specifikus, az egyéb betegségek kizárását jelenti. • Az alapbetegség kezelése, helyi és szisztémás glukokortikoid és/vagy immunmoduláns terápia mellett a biológiai szerek is hatékonynak bizonyultak a kezelésben. • Ezek közül esetünkben a visilzumab adásával értünk el relatíve gyors és azóta is tartós hatást a PG gyógyulásában (jövő?). összefoglalás

25. Köszönöm a figyelmet !